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Dichte-AM 218 - Geschichte

Dichte-AM 218 - Geschichte

Dichte

Nähe oder Kompaktheit.

(AM-218: dp. 530; 1. 184'6"; T. 33'; dr. 9'9"; s. 16
k.; kpl. 104; A. 1 3"; cl. bewundernswert)

Density (AM-218; wurde am 6. Februar 1944 von Tampa Shipbuilding Co., Inc., Tampa, Florida, vom Stapel gelassen; gesponsert von Miss M. Farmwald; und in Dienst gestellt am 15. Juni 1944, Lieutenant Commander RR Forrester, Jr., USNR, im Kommando Sie wurde am 7. Februar 1965 in MSF-218 umklassifiziert.

Density kam am 23. September 1944 in San Diego an, um als Schulschiff für das Small Craft Training Center auf Terminal Island zu dienen, bis es am 2. Februar 1946 nach Pearl Harbor und Ulithi segelte.

Dichte von Ulithi am 19. März 1945 aussortiert, um Minen zur Vorbereitung der Invasion von Okinawa am 1. April zu räumen. Density patrouillierte vor Okinawa für seine Gefangennahme und Besetzung und schoss in mehreren Selbstmordanschlägen auf den Feind. Am 6. April versenkte sie mehrere der riesigen Kamikaze-Streitkräfte, die die Flotte trafen, half dann Rodman (DMS-21), nahm 16 ihrer Überlebenden auf und schleppte sie nach Kerama Retto. Am 22. sie bespritzte einen feindlichen Angreifer, der ihre Brücke nur um 3 m überquerte, dann rettete sie drei Überlebende aus dem heimgesuchten Sherwood (DD-520), bevor sie ihre Patrouille wieder aufnahm. Fünf Tage später holte sie die Leiche eines feindlichen Offiziers aus einem Flugzeug, das sie abgeschossen hatte, und erhielt so wertvolles Geheimdienstmaterial, darunter ein Geheimcodebuch und Fotos. Beim Minenfegen versenkte sie am 4. Mai vor Naha ein feindliches Selbstmordboot.

Density segelte am 4. Juli von Okinawa aus, um sich einer Gruppe von Minensuchern anzuschließen, die die Angriffe der 3. Flotte gegen das japanische Heimatland unterstützten. Vom 9. bis 28. August war sie in der San Pedro Bay, Leyte, zur kurzen Überholung und am 8. September von Okinawa aus zum Minenräumen in japanischen Gewässern ausgelaufen. Sie blieb bis zum 20. November im Fernen Osten im Besatzungsdienst, als sie zur Westküste segelte und am 19. Dezember San Diego erreichte. Am 29. Januar 1946 kam sie in Galveston, Texas, an, um Dienste für die Reserveflotte in Orange, Texas, zu leisten, und wurde am 14. Mai 1946 in Reserve gestellt. Density wurde dort am 3. März 1947 außer Dienst gestellt.

Density erhielt drei Kampfsterne für den Dienst im Zweiten Weltkrieg.


Dichte-AM 218 - Geschichte

(AM - 218: dp. 530 l. 184'6" b. 33' dr. 9'9" s. 15 k. cpl. 104 a. 1 3" cl. Bewundernswert)

Density (AM-218) wurde am 6. Februar 1944 von Tampa Shipbuilding Co., Inc., Tampa, Florida, gestartet, gesponsert von Miss M. Farmwald und in Auftrag gegeben am 15. Juni 1944, Lieutenant Commander RR Forrester, Jr., USNR, in Befehl. Sie wurde am 7. Februar 1955 in MSF-218 umklassifiziert.

Density kam am 23. September 1944 in San Diego an, um als Schulschiff für das Small Craft Training Center auf Terminal Island zu dienen, bis es am 2. Februar 1945 nach Pearl Harbor und Ulithi segelte.

Density wurde am 19. März 1945 von Ulithi aus abgesetzt, um Minen zu räumen, um die Invasion von Okinawa am 1. April vorzubereiten. Density patrouillierte vor Okinawa für seine Gefangennahme und Besetzung und schoss in mehreren Selbstmordanschlägen auf den Feind. Am 6. April versenkte sie mehrere der riesigen Kamikaze-Streitkräfte, die die Flotte trafen, half dann Rodman (DMS-21), nahm 16 ihrer Überlebenden auf und schleppte sie nach Kerama Retto. Am 22. sie bespritzte einen feindlichen Angreifer, der ihre Brücke nur um 3 m überquerte, dann rettete sie drei Überlebende aus dem heimgesuchten Isherwood (DD-520), bevor sie ihre Patrouille wieder aufnahm. Fünf Tage später holte sie die Leiche eines feindlichen Offiziers aus einem Flugzeug, das sie abgeschossen hatte, und erhielt so wertvolles Geheimdienstmaterial, darunter ein Geheimcodebuch und Fotos. Während sie Minen räumte, versenkte sie am 4. Mai vor Naha ein feindliches Selbstmordboot.

Density segelte am 4. Juli von Okinawa aus, um sich einer Gruppe von Minensuchern anzuschließen, die die Angriffe der 3D-Flotte gegen das japanische Heimatland unterstützten. Vom 9. bis 28. August war sie in der San Pedro Bay, Leyte, zur kurzen Überholung und am 8. September von Okinawa aus zum Minenräumen in japanischen Gewässern ausgelaufen. Sie blieb bis zum 20. November im Fernen Osten im Besatzungsdienst, bevor sie zur Westküste segelte und am 19. Dezember San Diego erreichte. Am 29. Januar 1946 kam sie in Galveston, Texas, an, um Dienste für die Reserveflotte in Orange, Texas, zu leisten, und wurde am 14. Mai 1946 in die Reserve gestellt. Density wurde dort am 3. März 1947 außer Dienst gestellt.

Density erhielt drei Kampfsterne für den Dienst im Zweiten Weltkrieg.

[Notiz des Abschreibers von Herrn John S. Platt: Im Februar 1955 wurde Density von der US Navy verkauft, um als griechisches Frachtschiff verwendet zu werden und in Manoula umbenannt. 1964 wurde sie in Miami wegen Nichtzahlung der Hafengebühren beschlagnahmt.

Sie wurde im September 1964 gekauft und in MV Galaxy umbenannt. Sie hatte einen 50-Kilowatt-RCA-Sender installiert und einen 212-Fuß-Mast hinter dem Schornstein aufgestellt. Sie segelte am 22. Oktober 1964 von Miami über Puerto Rico und Madeira nach England. Das Schiff erreichte die Themsemündung am 19. November 1964. Sie begann am 23. Dezember 1964 als Radio London, einem kommerziellen Offshore-Sender, zu senden. Sie setzte ihre Sendung bis zum 14. August 1966 fort, als die britische Regierung ein Gesetz erließ, das britischen Staatsangehörigen die Arbeit für die stationieren oder liefern.

Am 19. August segelte sie nach Hamburg, wo sie bis 1970 blieb und als Schrott verkauft wurde. Sie blieb bis 1975 in Hamburg, als sie in die Werft und den Hafen der Howaldswerke-Deutsche Werft nach Kiel verlegt wurde. 1979 sank sie und blieb bis August 1986 auf dem Boden, als eine Naturschutzlobby die Behörden überredete, sie wegen Bedenken hinsichtlich der Umweltverschmutzung aufzuheben. Sie wurde aufgezogen und auf trockenes Land gebracht, wo sie verschrottet wurde.]


USS-Dichte (AM-218) -->

Okręt został zwodowany 6 lutego 1944 w stoczni Tampa Shipbuilding Co., Inc. w Tampa, matką chrzestną vonᐪ M. Farmwald. Jednostka weszᐪ do słu់y 15 czerwca 1944, pierwszym dową został Lieutenant Commander R. R. Forrester, Jr., USNR. Okręt został przeklasyfikowany na MSF-218 7 lutego 1955.

BHł udział w dziaᐪniach II wojny światowej. Oczyszczał z min wody Dalekiego Wschodu po wojnie. W lutym 1955 sprzedany, miał długą słu់ę w cywilu. Od 1964 jako MV "Galaxy" von ł Plattformą dla brytyjskiej pirackiej stacji radiowej Wonderful Radio London nadaj𐗎j spoza w༽ terytorialnych kraju.


Radio Caroline (1983�)

Während er am Cairnryan Breakers Yard festgemacht hat, Ross Rache als geeignet für die Verwendung im Radio Caroline-Projekt befunden wurde. Infolgedessen kaufte Ernst Kunz aus Österreich einen Direktor der Seamore Company, Liechtenstein Ross Rache für 㿈.500. Das Schiff wurde anschließend in Panama bei Grothan Steamship Line, SA Panama registriert. [3] Es ist erwähnenswert, dass sowohl Seamore als auch Grothan stark von Ronan O'Rahilly beeinflusst wurden.

Im April 1981, Ross Rache wurde vom Cairnryan Breakers Yard abgeschleppt und kam fünf Tage später in Solares an. Im Herbst begannen die Arbeiten, sie in ein funktionsfähiges Funkschiff umzuwandeln. Ihr Sendemast war mit 91 bis 160 m über dem Meeresspiegel der höchste Mast, der jemals auf einem Schiff montiert wurde.

Ross Rache setzt die Segel

Um 15:00 Uhr am 4. August 1983, MV Ross Rache unter dem Kommando von Kapitän Martin Eve in See stechen. Probleme mit den Motoren zwangen das Schiff zu seinem Ankerplatz geschleppt zu werden. Am 8. August 1983, Ross Rache ankerte im Kentish Knock. Am nächsten Tag wurde eine Testübertragung auf 963 kHz durchgeführt, einige Zeit später Ross Rache verlegte Ankerplatz zum Knock John Deep.

Am 20. Januar 1984, Ross Rache verlor ihren Anker und trieb nach Süden auf eine 3,2 km lange Sandbank in britischen Gewässern, und die Übertragungen wurden gestoppt. Zwei Tage später wurden die Sendungen wieder aufgenommen, als sie zu ihrem Ankerplatz zurückgekehrt war. Am 3. März erforderte ein Sturm der Stärke zwölf das Ziehen des Notankers. Zwei Tage später war ein neues Ankersystem installiert und betriebsbereit.

Am 10. Juni 1987 schloss Radio Caroline tatsächlich um 07:00 Uhr wegen "Wartung", Ross Rache segelte zu einer neuen Position in der Nähe von South Falls Head, in Erwartung des bevorstehenden Territorial Sea Act [4], der die britischen Hoheitsgewässer auf 12 Meilen (19   km) erweitert (von 3 Meilen (4,8   km) ). Dies wurde bekannt gegeben, als die Übertragungen an diesem Tag um 16:54 Uhr wieder aufgenommen wurden.

Logistik

Seit der Gründung von Radio Caroline brachten kleine Schiffe, die von der englischen Küste stammten, Zeitungen, Schallplatten, Crew und DJs nach Ross Rache. Diesel wurde wöchentlich von Nieuwpoort über Zeemeeuw, eingestellt 1984. Während und nach der "Eurosiege" von 1985, bei der das niederländische Marineminensuchboot HNLMS   Makkum war in der Nähe verankert Ross Rache, der Skipper von Zeemeeuw hielt es für zu riskant, weiterhin Treibstoff zu transportieren, und so erwarb Radio Monique die Nutzung von Poolster, wieder in Betrieb von Nieuwpoort. 1987 wechselten sie zur Verwendung des Bellatrix, die von Dünkirchen aus operiert.

Am 6. November 1988 wurden zwei neue Antennenmasten zur Ross Revenge ausgefahren. Am 4. Januar 1989 wurden die neuen Sendemasten an Bord genommen, um dem Schiff möglichst viel Stabilität zu geben. Am 12. Februar wurde der vordere Mast bis auf einen Abschnitt umgebaut und die Kurzwellenantenne wiederhergestellt. Die Arbeiten an den beiden neuen Masten dauerten bis Mai.

Bewaffneter Überfall

Am 19. August 1989 enterten bewaffnete Vertreter der niederländischen Regierung Ross Rache. Volans, ein Schlepper der niederländischen Wasserpolizei, enthielt eine Entermannschaft von etwa 30 bewaffneten Männern, darunter niederländische, britische, französische und belgische Beamte. Die Internatsgruppe entfernte Studioausrüstung, Schallplatten und Kassetten. Die Antennenanlage wurde abgebaut, Teile des Senders entfernt und andere Komponenten mit Vorschlaghämmern zertrümmert.

Das Personal und die DJs waren entschlossen, die Station trotz der Razzia auf Sendung zu halten, und am 1. Oktober wurde die Station mit geringer Leistung mit einem provisorischen Sender und neuer Studioausrüstung wiedereröffnet. Die Sendungen wurden zunächst mit geringer Leistung ausgestrahlt und der Sender erlitt Geräteausfälle und vorübergehende Stromausfälle, aber in den nächsten Monaten wurden die technischen Probleme behoben und die Sendeleistung erhöht.

Aufgeben und Wiedererlangen

Ende November 1990, Ross Rache einen Stromausfall, der dazu führte, dass das Schiff mehrere Nächte lang nicht beleuchtet war. Trinity House warnte die Station, dass das Schiff während der Dunkelheit beleuchtet werden muss, um die Seeverkehrsvorschriften einzuhalten. Wie Ross Rache war knapp an Treibstoff und die Hauptgeneratoren waren aufgrund von Nichtgebrauch ausgefallen, ein kleiner Benzingenerator wurde verwendet, um das Schiff anzutreiben. Bei Stürmen der Stärke neun am 10. Dezember Ross Rache erlitt einen weiteren Stromausfall, da der kleine Benzingenerator um das Deck geschleudert und die Benzinvorräte von Wellen über die Seite gespült wurden. Die Besatzung rief das Stationsbüro an, das wiederum die Küstenwache von Dover anrief. Die Küstenwache kontaktierte das Schiff, und um 23:00 Uhr wurde ein Hubschrauber losgeschickt. Bis 23:45 Ross Rache wurde komplett evakuiert.

Am nächsten Tag die Crew des Trinity House-Schiffes Patricia an Bord Ross Rache, die Läden und den allgemeinen Zustand des Schiffes überprüft und dann abgereist. Im Morgengrauen meldete die Küstenwache von Dover das Ross Rache wurde aufgegeben. North Foreland Radio und andere Küstenstationen gaben stündliche Berichte heraus, die Schifffahrtsschiffe warnten, dass Ross Rache war unbemannt und unbeleuchtet. Am 14. Dezember wurde ein erfolgreicher Enterversuch unternommen, und gegen 11:00 Uhr erlangte Peter Chicago (Hauptingenieur) die Kontrolle über Ross Rache. Er wurde von Tony Collis begleitet, der Chicago von Gerüchten über ausländische Schlepper auf dem Weg zur Behauptung informiert hatte Ross Rache zur Rettung.


Wenn der Test zeigt, dass Sie einen hohen Cholesterinspiegel haben, sollten Sie Ihrem Arzt diese Fragen bei Ihrem nächsten Besuch stellen.

1. Was sind die Gefahren eines hohen Cholesterinspiegels? Können andere Probleme auftreten?

2. Was könnte dazu geführt haben, dass mein Cholesterinspiegel zu hoch war? Ist es vererbt?

3. Gibt es Dinge, die ich zu Hause oder in meinem Leben tun kann, um meinen Cholesterinspiegel zu senken?

4. Sind Medikamente notwendig? Gibt es alternative Behandlungsmethoden?

5. Wenn ein Medikament benötigt wird, wie wirkt das Medikament?

6. Wie lange kann ich Medikamente einnehmen? Was sind die Nebenwirkungen? Ist eine Langzeitanwendung schädlich?

7. Wie kann Sport dazu beitragen, meinen Cholesterinspiegel zu senken?

8. Wo kann ich mehr darüber erfahren, wie man mit hohem Cholesterinspiegel leben kann?

9. Was sollte ich an meiner Ernährung ändern?

10. Wie oft muss ich meinen Cholesterinspiegel überprüfen lassen?

Quellen

Cleveland Clinic: "Heart and Vascular Health & Prevention", "Stoffwechselsyndrom", The Cleveland Clinic Heart Center.

American Heart Association: "Triglyceride: Häufig gestellte Fragen", "Triglyceride", "Über das metabolische Syndrom".

Talayero, B. Aktuelle Kardiologieberichte, Dezember 2011.

Palo Alto Medical Foundation, Ernährungsrichtlinien zur Reduzierung von Triglyceriden."

University of Massachusetts Medical School, "Was Sie tun können, um Ihre Triglyceride zu senken."

National Heart Lung & Blood Institute, "Hohes Blutcholesterin: Was Sie wissen müssen."


Stadtgeschichte

Ohlone-Indianer waren die ersten bekannten Bewohner von Los Altos Hills. Sie waren Teil einer Gruppe von Indianern, die einst kleine Dörfer im gesamten Santa Clara Valley bewohnten. Sowohl Los Altos als auch Los Altos Hills wurden als Stätten früher Ohlone-Dörfer nachgewiesen. 1955 wurden auf dem Peck-Grundstück östlich der Moody Road indische Überreste und Artefakte wie Mörser und Stößel gefunden. 1964 entdeckten Entwickler auf der O&rsquoKeefe Lane weitere menschliche Überreste und Artefakte. Noch später, im Jahr 1970, kam auf dem Costello-Grundstück in der O&rsquoKeefe Lane ein Ohlone-Dorf und eine Grabstätte von großer Bedeutung ans Licht, was zu archäologischen Untersuchungen durch das Foothill College und andere führte. Entlang der Permanente und Matadero Creeks wurden seitdem weitere Hügel und Dorfstätten ausgegraben.

Zwei große spanisch-mexikanische Landbewilligungen umfassen Los Altos Hills: Rancho La Purissima Concepcion, 4.436 Acres, das 1840 den amerikanischen Ureinwohnern Jose Gorgonio und seinem Sohn Jose Ramon gewährt und 1844 an Juana Briones de Miranda für die Summe von 300 US-Dollar verkauft wurde, und Rancho San Antonio , 4.438 Acres, das Juan Prado Mesa gewährt wurde. Adobe Creek war die Grenzlinie der 2 Ranchos. Die Familien Briones und Mesa waren befreundet und wurden verwandt, als zwei der Mesa-Männer 2 der Briones-Frauen heirateten.

Im Jahr 1855 verkaufte Juana Briones 3.000 Morgen an Martin Murphy, den Gründer der Stadt Sunnyvale, der zuvor ihr Land zur Viehweide gepachtet hatte. Murphy schenkte seiner Tochter Elizabeth Yuba 2.800 Morgen, als sie William Taaffe, einen wohlhabenden Kaufmann aus San Francisco, heiratete. Sie bauten ein Haus auf dem heutigen Campus des Foothill Community College und hatten 4 Kinder: William, Martin und die Zwillingstöchter Mary und Mathilda. Einige der Taaffe-Nachkommen leben noch immer in Los Altos Hills. Die 2 großen Ranchos wurden schließlich parzelliert und als kleinere Ranches für Viehweiden und Weinberge verkauft, hauptsächlich aus Zinfandel-Trauben. Viele italienische und französische Winzer lebten an der Purissima Road, bis eine Fäulnis die Weinberge um die Jahrhundertwende zerstörte. Bald darauf blühten Obstplantagen mit Aprikosen, Pflaumen und Pflaumen.


Prävention von Osteoporose

Die primäre Prävention von Osteoporose beginnt im Kindesalter. Die Patienten benötigen eine ausreichende Kalziumzufuhr, Vitamin D-Zufuhr und körperliche Bewegung. Darüber hinaus hat die Osteoporose-Prävention zwei Komponenten: Verhaltensänderung und pharmakologische Interventionen.

Die National Osteoporose Foundation gibt an, dass die folgenden Verhaltensweisen geändert werden sollten, um das Risiko einer Osteoporose zu verringern [4]:

Die Patienten sollten zur Raucherentwöhnung und zur Mäßigung des Alkoholkonsums beraten werden. Regelmäßiges Training mit Gewichten und die Stärkung der Rückenstrecker helfen, den Knochenabbau zu verzögern. In einer Studie, die Osteopenie bei mehr als einem Viertel der Männer und Frauen im frühen mittleren Alter feststellte, gab es bei den Männern trotz relativ hoher körperlicher Aktivität eine negative Korrelation zwischen Bewegung und BMD – aber die Mehrheit der Männer in der Studie gaben an, dass Radfahren als ihre bevorzugten Sport statt gewichttragender Aktivitäten wie Gehen oder Laufen. [76]

Patienten, die an Erkrankungen leiden oder Medikamente einnehmen, die Knochenschwund verursachen oder beschleunigen können, sollten eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D und in einigen Fällen eine pharmakologische Behandlung sicherstellen. [239] Zu den pharmakologischen Präventionsmethoden gehören die Calciumergänzung und die Gabe von Raloxifen oder Bisphosphonaten (Alendronat oder Risedronat). Bisphosphonate sollten als Mittel der ersten Wahl zur Vorbeugung von Osteoporose in Betracht gezogen werden. [240]

2017 veröffentlichte das American College of Rheumatology überarbeitete Empfehlungen zur Vorbeugung und Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose. Zu den Empfehlungen gehören die Optimierung der Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung und Änderungen des Lebensstils für alle Erwachsenen unter einer Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden (≥ 2,5 mg/Tag Prednison für ≥ 3 Monate). Darüber hinaus wird eine Kategorisierung der Patienten nach Frakturrisiko (unter Verwendung des für die Anwendung von Glukokortikoiden angepassten FRAX-Scores) empfohlen. Die First-Line-Pharmakotherapie für Patienten mit mittlerem bis hohem Frakturrisiko ist ein orales Bisphosphonat, das aus Gründen der Sicherheit, der Kosten und des Fehlens von Beweisen für überlegene Antifrakturvorteile alternativer Medikamente bevorzugt wird. Andere empfohlene pharmakologische Behandlungen, wenn orale Bisphosphonate nicht geeignet sind, umfassen (in der Reihenfolge der Präferenz): IV-Bisphosphonate, Teriparatid, Denosumab und Raloxifen. [12]

Die Östrogen-Gestagen-Therapie gilt nicht mehr als First-Line-Ansatz zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, da sie mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs, Schlaganfall, venöse Thromboembolien und möglicherweise koronare Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Östrogen wird jetzt nur noch empfohlen, wenn Patienten auch eine Linderung der postmenopausalen Symptome anstreben.

Eine regelmäßige Überwachung kann hilfreich sein. Die regelmäßige Knochendichtemessung hilft bei der Diagnose von Osteoporose in der Frühphase und hilft bei der Vorbeugung von Frakturen. Laut der National Osteoporosis Foundation ist die regelmäßige Bewertung der Knochendichte der beste Weg, um die Knochendichte und das zukünftige Frakturrisiko zu überwachen. [4] Es gibt jedoch erhebliche Kontroversen darüber, wie oft BMD-Messungen wiederholt werden sollten, insbesondere bei postmenopausalen Frauen mit einer normalen Ausgangs-BMD. [241]


Dichte-AM 218 - Geschichte

Dieser USS Density AM-218 Nummernschildrahmen wird stolz in den USA in unseren Werken in Scottsboro, Alabama, hergestellt. Jeder unserer MilitaryBest U.S. Navy-Rahmen verfügt über polybeschichtete Aluminiumstreifen oben und unten, die mit Sublimation bedruckt sind, was diesen hochwertigen Automobil-Militärrahmen ein schönes Hochglanz-Finish verleiht.

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Modellierungs- und Dockingstudien von CASR bei Osteoporose

Über den Autor: Herr Naresh. M. Reddy
PG Diplom (Cheminformatik),
Nizam College, Universität Osmania
Hyderabad.

Abstrakt
Orales Strontiumranelat ist eine alternative orale Behandlung, die zu einer Klasse von Medikamenten gehört, die als Dual-Action-Knochenmittel bezeichnet werden. Das Ziel dieser Untersuchung war es, die Wirkung des Strontiumranelats auf den Calciumsensorrezeptor (CASR) zu charakterisieren und zu bestimmen, der ein wichtiges Protein ist, das an der Osteophorese beteiligt ist. Die Homologiemodellierung von CASR wurde basierend auf der Kristallstruktur des 2E4U (Chain A) unter Verwendung der Modeller-Software durchgeführt. Mit Hilfe der Methoden der Molekularmechanik und Molekulardynamik wird das endgültige Modell erhalten und durch procheck und verifizieren 3D-Graphenprogramme weiter bewertet, die zeigten, dass das endgültig verfeinerte Modell zuverlässig ist. Mit diesem Modell wurde eine flexible Docking-Studie von CASR mit einer Gruppe von Ranelsäuren aus den vorherigen Veröffentlichungen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass VAL1,SER18,SER2,GLU241 in CASR wichtige Determinantenreste bei der Bindung sind, da sie starke Wasserstoffbrückenbindungen mit Ranelsäuren aufweisen. Diese Wasserstoffbindungswechselwirkungen spielen eine wichtige Rolle für die Stabilität des Komplexes. Unter den 15 Verbindungen zeigte der 6. das beste Andockergebnis. Unsere Ergebnisse können für weitere experimentelle Untersuchungen hilfreich sein.

Referenz ID: PHARMATUTOR-ART-1103

Einführung
Osteoporose ist eine Krankheit, die durch eine geringe Knochenmasse und einen Verlust von Knochengewebe gekennzeichnet ist, was zu schwachen und brüchigen Knochen führen kann. Wenn Sie Osteoporose haben, haben Sie ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche (Knochenbrüche), insbesondere in Hüfte, Wirbelsäule und Handgelenk (1).

Osteoporose wird oft als eine Erkrankung angesehen, die gebrechliche ältere Frauen entwickeln. Die Schäden durch Osteoporose beginnen jedoch viel früher im Leben. Da die maximale Knochendichte im Alter von etwa 25 Jahren erreicht wird, ist es wichtig, bis zu diesem Alter starke Knochen aufzubauen, damit die Knochen auch später im Leben stark bleiben. Eine ausreichende Kalziumzufuhr ist ein wesentlicher Bestandteil für den Aufbau starker Knochen.

In den Vereinigten Staaten leiden bereits fast 10 Millionen Menschen an Osteoporose. Weitere 18 Millionen Menschen haben eine geringe Knochenmasse, die sie einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Osteoporose aussetzt. Mit zunehmendem Alter unserer Bevölkerung werden diese Zahlen zunehmen. Etwa 80 % der Osteoporose-Erkrankten sind Frauen. Von den über 50-Jährigen wird prognostiziert, dass jede zweite Frau und jeder achte Mann im Laufe ihres Lebens eine osteoporosebedingte Fraktur erleiden (2).

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation wird die Osteoporose-Prävalenz bei weißen Frauen in den USA nach der Menopause auf 14 % in den 50- bis 59-Jährigen, 22 % bei den 60-69-Jährigen und 39 % bei den 70-79-Jährigen geschätzt Lebensjahr und 70 % bei den 80-Jährigen und älter. Bei Menschen aller ethnischen Herkunft wurde ein erhebliches Risiko gemeldet. Weiße und asiatische Rassengruppen sind jedoch am stärksten gefährdet (3).

Osteoporose-Symptome
Im frühen Krankheitsverlauf kann Osteoporose keine Symptome verursachen. Später kann es zu dumpfen Schmerzen in den Knochen oder Muskeln kommen, insbesondere Schmerzen im unteren Rücken oder Nacken.

Später im Krankheitsverlauf können plötzlich stechende Schmerzen auftreten. Der Schmerz kann nicht ausstrahlen (auf andere Bereiche übergreifen), er kann durch Aktivitäten, die den Bereich belasten, verschlimmert werden, können von Zärtlichkeit begleitet sein und beginnen im Allgemeinen innerhalb einer Woche nachzulassen. Schmerzen können länger als drei Monate anhalten (4).

Menschen mit Osteoporose erinnern sich möglicherweise nicht einmal an einen Sturz oder ein anderes Trauma, das einen Knochenbruch verursachen könnte, beispielsweise in der Wirbelsäule oder im Fuß. Kompressionsfrakturen der Wirbelsäule können zu einem Höhenverlust bei gebeugter Haltung führen (sogenannter Adowager-Höcker).

Frakturen an anderen Stellen, gewöhnlich der Hüfte oder der Handgelenksknochen, resultieren normalerweise aus einem Sturz.

Osteoporose ist durch eine geringe Knochenmasse und eine Verschlechterung des Knochengewebes gekennzeichnet. Osteoporose wird oft als der stille Dieb bezeichnet, da der Knochenabbau ohne Symptome erfolgt. Echte Osteoporose verursacht Knochenschmerzen und/oder spontane Frakturen der Wirbelsäule, der Hüfte und des Handgelenks.

Osteoporose ist in der Regel asymptomatisch, bis sich eine Fraktur entwickelt. Ältere Personen mit einer Fraktur, insbesondere einer Spontanfraktur der Wirbelsäule, des Handgelenks oder des Oberschenkelknochens, sollten auf Osteoporose untersucht werden

Häufigkeit
Jede vierte Frau über 50 hat Osteoporose. Jeder achte Mann über 50 ist ebenfalls erkrankt. Die Krankheit kann jedoch in jedem Alter zuschlagen. Jedes Jahr sterben mehr Frauen an osteoporotischen Frakturen als an Brust- und Eierstockkrebs zusammen. Eine 50-jährige Frau hat ein mindestens 40-prozentiges Risiko, für den Rest ihres Lebens eine osteoporotische Fraktur zu erleiden. Bis zu 20 Prozent der Menschen, die eine Hüftfraktur erlitten haben, sterben an den Folgen von Komplikationen. 50 % der Überlebenden bleiben dauerhaft behindert (6).

Ursachen, Häufigkeit und Risikofaktoren
Osteoporose ist die häufigste Form der Knochenerkrankung.

Forscher schätzen, dass etwa eine von fünf amerikanischen Frauen über 50 an Osteoporose leidet. Etwa die Hälfte aller Frauen über 50 erleiden eine Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder des Wirbels (Knochen der Wirbelsäule).

Osteoporose tritt auf, wenn der Körper nicht genügend neuen Knochen bildet, wenn zu viel alter Knochen vom Körper resorbiert wird oder beides.

Calcium und Phosphat sind zwei Mineralien, die für die normale Knochenbildung unerlässlich sind. Während der gesamten Jugend verwendet Ihr Körper diese Mineralien, um Knochen zu produzieren. Wenn Sie nicht genügend Kalzium aufnehmen oder Ihr Körper nicht genügend Kalzium aus der Nahrung aufnimmt, können die Knochenproduktion und das Knochengewebe leiden.
Mit zunehmendem Alter können Kalzium und Phosphat aus den Knochen wieder in den Körper resorbiert werden, wodurch das Knochengewebe schwächer wird. Dies kann zu spröden, brüchigen Knochen führen, die auch ohne Verletzung anfälliger für Frakturen sind (7).

Normalerweise tritt der Verlust allmählich über Jahre auf. Oft erleidet eine Person eine Fraktur, bevor sie sich bewusst wird, dass die Krankheit vorliegt. Wenn eine Fraktur auftritt, befindet sich die Krankheit in einem fortgeschrittenen Stadium und die Schäden sind schwerwiegend.

Die Hauptursachen für Osteoporose sind ein Abfall des Östrogens bei Frauen in den Wechseljahren und ein Abfall des Testosterons bei Männern. Frauen über 50 und Männer über 70 haben ein höheres Risiko für Osteoporose (8).

Andere Ursachen sind:
• An ein Bett gefesselt sein
• Chronische rheumatoide Arthritis, chronische Nierenerkrankung, Essstörungen
• Einnahme von Kortikosteroid-Medikamenten (Prednison, Methylprednisolon) über einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten täglich oder Einnahme einiger Antiepileptika
• Hyperparathyreoidismus
• Mangel an Vitamin D

Weiße Frauen, insbesondere solche mit Osteoporose in der Familienanamnese, haben ein überdurchschnittlich hohes Risiko, an Osteoporose zu erkranken. Andere Risikofaktoren sind:
• Ausbleiben der Menstruation (Amenorrhoe) über einen längeren Zeitraum
• viel Alkohol trinken
• Familienanamnese von Osteoporose
• Vorgeschichte einer Hormonbehandlung bei Prostatakrebs oder Brustkrebs
• Geringes Körpergewicht
• Rauchen
• Zu wenig Kalzium in der Nahrung

Symptome
In den frühen Stadien der Krankheit gibt es keine Symptome.
Zu den Symptomen, die spät in der Krankheit auftreten, gehören:
• Knochenschmerzen oder -empfindlichkeit
• Frakturen mit geringem oder keinem Trauma
• Höhenverlust (bis zu 15 cm) im Laufe der Zeit
• Kreuzschmerzen aufgrund von Frakturen der Wirbelsäulenknochen
• Nackenschmerzen aufgrund von Frakturen der Wirbelsäulenknochen
• Gebeugte Haltung oder Kyphose, auch „Witwenbuckel“ genannt

Zeichen und Tests
Ein Knochenmineraldichtetest (insbesondere eine Densitometrie oder ein DEXA-Scan) misst, wie viel Knochen Sie haben. Ihr Arzt verwendet diesen Test, um Ihr zukünftiges Risiko für Knochenbrüche vorherzusagen. Informationen darüber, wann der Test durchgeführt werden sollte, finden Sie unter Knochendichtetest.

Eine spezielle Form der Wirbelsäulen-CT, die einen Verlust der Knochenmineraldichte zeigen kann, die quantitative Computertomographie (QCT), kann in seltenen Fällen eingesetzt werden (9).

In schweren Fällen kann eine Röntgenaufnahme der Wirbelsäule oder der Hüfte eine Fraktur oder einen Kollaps der Wirbelsäulenknochen zeigen. Einfache Röntgenaufnahmen von Knochen sind jedoch nicht sehr genau bei der Vorhersage, ob jemand wahrscheinlich Osteoporose hat.

Möglicherweise benötigen Sie andere Blut- und Urintests, wenn angenommen wird, dass Ihre Osteoporose auf eine Erkrankung zurückzuführen ist und nicht nur auf den üblichen Knochenschwund, der mit zunehmendem Alter beobachtet wird.

Behandlung
Die Ziele der Osteoporosebehandlung sind:
• Kontrollieren Sie die Schmerzen durch die Krankheit
• Verlangsamen oder stoppen Sie den Knochenabbau
• Verhindern Sie Knochenbrüche mit knochenstärkenden Arzneimitteln
• Minimieren Sie das Risiko von Stürzen, die zu Frakturen führen können

Es gibt verschiedene Behandlungen für Osteoporose, einschließlich Änderungen des Lebensstils und einer Vielzahl von Medikamenten.
Medikamente werden zur Stärkung der Knochen verwendet, wenn:
• Osteoporose wurde durch eine Knochendichtestudie diagnostiziert.
• Osteopenie (dünne Knochen, aber keine Osteoporose) wurde durch eine Knochendichtestudie diagnostiziert, wenn ein Knochenbruch aufgetreten ist.

BISPHOSPONATE
Bisphosphonate sind die wichtigsten Medikamente zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen.
• Bisphosphonate, die oral eingenommen werden, umfassen Alendronat (Fosamax), Ibandronat (Boniva) und Risedronat (Actonel). Die meisten werden oral eingenommen, normalerweise einmal pro Woche oder einmal im Monat.
• Bisphosphonate, die über eine Vene (intravenös) verabreicht werden, werden seltener eingenommen.

CALCITONIN
Calcitonin ist ein Arzneimittel, das den Knochenabbau verlangsamt und Knochenschmerzen lindert. Es kommt als Nasenspray oder Injektion. Die Hauptnebenwirkungen sind Nasenreizungen bei der Sprayform und Übelkeit bei der injizierbaren Form (10).
Calcitonin scheint weniger wirksam zu sein als Bisphosphonate.

HORMONERSATZTHERAPIE
Östrogene oder Hormonersatztherapien (HRT) werden selten mehr zur Vorbeugung von Osteoporose eingesetzt und sind nicht für die Behandlung einer Frau zugelassen, bei der die Erkrankung bereits diagnostiziert wurde.
Wenn Östrogen einer Frau geholfen hat und sie keine anderen Optionen zur Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporose ergreifen kann, kann der Arzt ihr manchmal empfehlen, die Hormontherapie fortzusetzen. Wenn Sie eine Hormontherapie zur Vorbeugung von Osteoporose in Betracht ziehen, besprechen Sie die Risiken mit Ihrem Arzt (11).

PARATHYROIDE HORMON
Teriparatid (Forteo) ist zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit schwerer Osteoporose zugelassen und gilt als ein hohes Frakturrisiko. Das Arzneimittel wird durch tägliche Spritzen unter die Haut verabreicht. Sie können sich die Aufnahmen zu Hause geben (12).

RALOXIFEN
Raloxifen (Evista) wird zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose verwendet. Raloxifen ähnelt dem Brustkrebsmedikament Tamoxifen. Raloxifen kann das Risiko von Wirbelsäulenfrakturen um fast 50 % senken. Es scheint jedoch nicht andere Frakturen zu verhindern, einschließlich derer in der Hüfte. Es kann schützende Wirkungen gegen Herzkrankheiten und Brustkrebs haben, obwohl weitere Studien erforderlich sind (13).
Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Raloxifen ist ein sehr geringes Risiko für Blutgerinnsel in den Beinvenen (tiefe Venenthrombose) oder in der Lunge (Lungenembolie).

ÜBUNG
Regelmäßige Bewegung kann die Wahrscheinlichkeit von Knochenbrüchen bei Menschen mit Osteoporose verringern. Einige der empfohlenen Übungen sind:
• Belastungsübungen – Gehen, Joggen, Tennis spielen, Tanzen
• Widerstandsübungen – freie Gewichte, Kraftgeräte, Dehnungsbänder
• Gleichgewichtsübungen – Tai Chi, Yoga
• Fahrrad fahren
• Verwendung von Rudergeräten
Vermeiden Sie alle Übungen, bei denen ein Sturzrisiko besteht, oder Übungen mit hoher Stoßbelastung, die zu Frakturen führen können.

DIÄT
Nehmen Sie täglich mindestens 1.200 Milligramm Kalzium und 800 - 1.000 internationale Einheiten Vitamin D3 zu sich. Vitamin D hilft Ihrem Körper, Kalzium aufzunehmen. Ihr Arzt kann Ihnen eine Ergänzung empfehlen, die Ihnen das benötigte Kalzium und Vitamin D gibt (14).

Befolgen Sie eine Diät, die die richtige Menge an Kalzium, Vitamin D und Protein liefert. Dies wird zwar den Knochenverlust nicht vollständig stoppen, aber es wird garantieren, dass eine Versorgung mit den Materialien, die der Körper verwendet, um Knochen zu bilden und zu erhalten, verfügbar ist.
Zu den kalziumreichen Lebensmitteln gehören:
• Käse
• Eis
• Grünes Blattgemüse wie Spinat und Grünkohl
• Fettarme Milch
• Lachs
• Sardinen (mit den Knochen)
• Tofu
• Joghurt

Stoppen Sie ungesunde Gewohnheiten
Hören Sie auf zu rauchen, wenn Sie rauchen. Begrenzen Sie auch den Alkoholkonsum. Zu viel Alkohol kann Ihre Knochen schädigen und Sie riskieren, zu fallen und sich einen Knochen zu brechen.

Stürze VERMEIDEN
Es ist wichtig, Stürze zu vermeiden. Vermeiden Sie sedierende Medikamente und beseitigen Sie Gefahren im Haushalt, um das Risiko von Frakturen zu verringern. Stellen Sie sicher, dass Ihre Sicht gut ist. Andere Möglichkeiten, ein Herunterfallen zu verhindern, sind:
• An eisigen Tagen nicht alleine laufen
• Bei Bedarf Stangen in der Badewanne verwenden
• Tragen von gut sitzenden Schuhen

ÜBERWACHUNG
Ihr Ansprechen auf die Behandlung kann mit einer Reihe von Messungen der Knochenmineraldichte überwacht werden, die alle 1 - 2 Jahre durchgeführt werden (15).

Frauen, die Östrogen einnehmen, sollten routinemäßige Mammographien, Beckenuntersuchungen und Pap-Abstriche durchführen lassen.

VERWANDTE CHIRURGIEN
Es gibt keine Operationen zur Behandlung der Osteoporose selbst. Ein Verfahren namens Vertebroplastie kann jedoch verwendet werden, um kleine Frakturen in Ihrer Wirbelsäule aufgrund von Osteoporose zu behandeln. Es kann auch helfen, zu verhindern, dass schwache Wirbel gebrochen werden, indem es die Knochen in Ihrer Wirbelsäule stärkt (16).

Bei diesem Verfahren wird ein schnell aushärtender Klebstoff in die gebrochenen oder schwachen Bereiche injiziert. Ein ähnliches Verfahren, Kyphoplastie genannt, verwendet Ballons, um die Räume zu erweitern, die den Kleber benötigen. (Die Ballons werden während des Verfahrens entfernt.)

Erwartungen (Prognose)
Medikamente zur Behandlung von Osteoporose können helfen, Frakturen vorzubeugen, aber bereits kollabierte Wirbel können nicht rückgängig gemacht werden (17).
Manche Menschen mit Osteoporose werden durch geschwächte Knochen schwer behindert. Bei Hüftfrakturen ist etwa die Hälfte der Patienten nicht in der Lage, selbstständig zu gehen. Dies ist einer der Hauptgründe für die Aufnahme in Pflegeheime (18).
Obwohl Osteoporose schwächend ist, hat sie keinen Einfluss auf die Lebenserwartung.

Komplikationen
• Kompressionsfrakturen der Wirbelsäule
• Behinderung durch stark geschwächte Knochen
• Hüft- und Handgelenksfrakturen
• Verlust der Gehfähigkeit aufgrund von Hüftfrakturen

Rufen Sie Ihren Arzt an
Rufen Sie Ihren Arzt an, wenn Sie Symptome von Osteoporose haben oder auf diese Erkrankung untersucht werden möchten.

Verhütung
Calcium ist wichtig für den Aufbau und Erhalt gesunder Knochen. Vitamin D wird auch benötigt, weil es Ihrem Körper hilft, Kalzium aufzunehmen. Eine gesunde, ausgewogene Ernährung kann Ihnen dabei helfen, diese und andere wichtige Nährstoffe ein Leben lang zu erhalten. Der Aufbau starker Knochen während der Kindheit und Jugend kann die beste Verteidigung gegen die spätere Entwicklung von Osteoporose sein. Die durchschnittliche Frau hat im Alter von 30 Jahren 98 % ihrer Skelettmasse erworben (19).
Es gibt vier Schritte, um Osteoporose zu verhindern. Kein Schritt allein reicht aus, um Osteoporose vorzubeugen.
• Ernähren Sie sich ausgewogen, reich an Kalzium und Vitamin D.
• Beteiligen Sie sich an gewichttragenden Übungen.
• Nehmen Sie einen gesunden Lebensstil ohne Rauchen oder übermäßigen Alkoholkonsum an.
• Nehmen Sie gegebenenfalls Medikamente zur Verbesserung der Knochendichte ein.

Die WHO definiert Osteoporose als eine deutliche Verringerung der Knochendichte, um sie von Osteopenie zu unterscheiden, die sich auf eine leichte Verringerung der Knochendichte bezieht. Bei Osteoporose liegt die Knochendichte mehr als 2,5 Standardabweichungen unter dem jungen Normalwert (20).

Prüfungen und Tests
• Der Arzt wird in der Regel mit einer sorgfältigen Anamnese beginnen, um festzustellen, ob Sie an Osteoporose leiden oder ein Risiko für die Krankheit bestehen. Sie werden eine Vielzahl von Fragen zu Ihrem Lebensstil und anderen Bedingungen, die Sie möglicherweise haben, gestellt. Der Arzt wird Sie auch fragen, ob in Ihrer Familie Osteoporose oder frühere Knochenbrüche aufgetreten sind. Häufig werden Bluttests verwendet, um Kalzium, Phosphor, Vitamin D, Testosteron sowie die Schilddrüsen- und Nierenfunktion zu messen.
• Basierend auf einer ärztlichen Untersuchung kann der Arzt einen speziellen Test empfehlen, der als Knochenmineraldichtetest bezeichnet wird und der die Knochendichte an verschiedenen Stellen des Körpers messen kann. Ein Knochenmineraldichtetest kann Osteoporose erkennen, bevor eine Fraktur auftritt, und kann zukünftige Frakturen vorhersagen. Ein Knochenmineraldichtetest kann auch die Auswirkungen der Behandlung überwachen, wenn die Tests im Abstand von einem Jahr oder mehr durchgeführt werden, und kann helfen, die Knochenverlustrate zu bestimmen (21).
• Mehrere verschiedene Geräte messen die Knochendichte. Alle sind schmerzlos, nicht invasiv und sicher. Sie werden immer leichter verfügbar. In vielen Prüfungszentren müssen Sie nicht einmal in einen Prüfungsrock wechseln. Zentrale Maschinen können die Dichte in der Hüfte, der Wirbelsäule und dem gesamten Körper messen. Periphere Geräte können die Dichte in Finger, Handgelenk, Kniescheibe, Schienbein und Ferse messen.
• Die DXA (Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie) misst die Knochendichte der Wirbelsäule, Hüfte oder des gesamten Körpers. Angezogen liegt man einfach auf dem Rücken mit den Beinen auf einem großen Block. Das Röntgengerät bewegt sich schnell über Ihren unteren Wirbelsäulen- und Hüftbereich.
• SXA (Single-Energy-Röntgen-Absorptiometrie) wird mit einem kleineren Röntgengerät durchgeführt, das die Knochendichte an Ferse, Schienbein und Kniescheibe misst. Einige Geräte verwenden Ultraschallwellen, die durch Wasser pulsieren, um die Knochendichte in Ihrer Ferse zu messen. Sie stellen Ihren nackten Fuß in ein Wasserbad und Ihre Ferse passt in eine Fußstütze, während Schallwellen durch Ihren Knöchel dringen. Dies ist eine einfache Möglichkeit, eine große Anzahl von Personen schnell zu überprüfen. Möglicherweise finden Sie diese Art von Screening-Gerät auf einer Gesundheitsmesse. Knochenverlust an der Ferse kann Knochenverlust in der Wirbelsäule, Hüfte oder an anderen Stellen des Körpers bedeuten. Wenn bei diesem Test Knochenschwund festgestellt wird, werden Sie möglicherweise gebeten, die DXA zu haben, um die Ergebnisse zu bestätigen und eine bessere Messung Ihrer Knochendichte zu erhalten (22).

Das Ergebnis der Knochenmineraldichte wird mit zwei Standards oder Normen verglichen, die als "altersangepasst" und "jung normal" bekannt sind. Der altersangepasste Messwert vergleicht Ihre Knochenmineraldichte mit dem, was von jemandem Ihres Alters, Geschlechts und Ihrer Größe erwartet wird. Der junge Normalwert vergleicht Ihre Dichte mit der optimalen Spitzenknochendichte eines gesunden jungen Erwachsenen des gleichen Geschlechts. Anhand der Informationen aus einem Knochenmineraldichtetest kann der Arzt feststellen, wo Sie im Verhältnis zu anderen in Ihrem Alter und zu jungen Erwachsenen stehen (was vermutlich Ihre maximale Knochendichte ist). Deutlich niedrigere Werte als "jung normal" weisen darauf hin, dass Sie Osteoporose haben und ein Risiko für Knochenbrüche besteht. Die Ergebnisse helfen dem Arzt auch bei der Entscheidung, wie Sie Ihre Knochengesundheit am besten kontrollieren können. Für Patienten mit grenzwertigen Ergebnissen kann mit dem Programm FRAX eine besonders hilfreiche neue Methode zur Bestimmung der 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit eines Knochenbruchs ermittelt werden. Diese Berechnungsmethode ist online verfügbar und berücksichtigt alle Risikofaktoren einer Person, um das persönliche Frakturrisiko und damit den Behandlungsbedarf zu bestimmen (23).

Osteoporose-Screening
Die Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA) scannt den gesamten Körper und misst die BMD.Anhand der Ergebnisse beurteilen Ärzte das Risiko für Frakturen in Hüfte, Wirbelsäule und Handgelenk. DEXA erzeugt ein hochauflösendes Bild, was zu einer präzisen BMD-Messung führt. Die Strahlung ist gering und der Test dauert weniger als 5 Minuten. DEXA überwacht effektiv Veränderungen der Knochendichte während der Behandlung.

Die quantitative Computertomographie (QCT) misst die Knochendichte in Hüfte und Wirbelsäule und erzeugt ein dreidimensionales Bild, das die wahre Volumendichte zeigt. QCT hat die Fähigkeit, einen Bereich zum Testen zu isolieren. Die Strahlenbelastung beim QCT ist 10-mal höher als bei der DEXA (24).

Periphere Knochendichtetests verwenden Ultraschall, um Knochenverlust in einem lokalisierten Bereich wie der Ferse oder der Hand zu erkennen.
Die BMD-Messung wird als T-Score und Z-Score angegeben:
• T-Score: die Abweichung von der mittleren Knochendichte gesunder junger Erwachsener gleichen Geschlechts und derselben ethnischen Zugehörigkeit
• Z-Score: die Abweichung von der mittleren Knochendichte von Erwachsenen gleichen Alters und Geschlechts

Die Weltgesundheitsorganisation verwendet einen T-Score von 2,5, um Osteoporose zu definieren. Ein T-Score zwischen -1 und -2,5 weist auf einen gewissen Knochenverlust (Osteopenie) und ein Osteoporoserisiko hin. Jede Standardabweichung unter dem Normalwert verdoppelt das Frakturrisiko:
• -1 Standardabweichung entspricht dem 2-fachen Frakturrisiko
• -2 Standardabweichung entspricht dem 4-fachen Frakturrisiko
• -3 Standardabweichung entspricht dem 8-fachen des Frakturrisikos

Der Z-Score wird verwendet, um die Art der Osteoporose zu klassifizieren. Ein Wert unter 1,5 weist auf eine altersbedingte primäre Osteoporose hin. Ein Score von 1,5 und höher weist auf eine sekundäre Osteoporose hin, die mit einem Calcitonin-Ungleichgewicht, Malabsorptionszuständen (z. B. Zöliakie, Mukoviszidose, Laktoseintoleranz), Alkoholmissbrauch, Rauchen und der Einnahme bestimmter Medikamente einhergeht (25).

Röntgenaufnahmen können nur fortgeschrittenen Knochenverlust, Wirbelkollaps und Knochenbrüche nachweisen.

LITERATURKRITIK
Osteoporose ist eine Knochenerkrankung, die zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Bei Osteoporose ist die Knochenmineraldichte (BMD) reduziert, die Knochenmikroarchitektur verschlechtert sich und die Menge und Vielfalt der Proteine ​​im Knochen ist verändert. Osteoporose wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eine Knochenmineraldichte definiert, die 2,5 Standardabweichungen oder mehr unter der mittleren Spitzenknochenmasse (Durchschnitt junger, gesunder Erwachsener) liegt, wie von DXA gemessen einer Fragilitätsfraktur. Die Krankheit kann als primärer Typ 1, primärer Typ 2 oder sekundär klassifiziert werden. Die häufigste Form der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause wird als primäre Typ-1- oder postmenopausale Osteoporose bezeichnet. Primäre Typ-2-Osteoporose oder senile Osteoporose tritt nach dem 75. Lebensjahr auf und wird sowohl bei Frauen als auch bei Männern im Verhältnis 2:1 beobachtet. Schließlich kann eine sekundäre Osteoporose in jedem Alter auftreten und betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Diese Form der Osteoporose resultiert aus chronisch prädisponierenden medizinischen Problemen oder Erkrankungen oder aus einer längeren Einnahme von Medikamenten wie Glukokortikoiden, wenn die Krankheit als steroid- oder glukokortikoidinduzierte Osteoporose (SIOP oder GIOP) bezeichnet wird (26).

Osteoporose-Risiken können durch Änderungen des Lebensstils und manchmal durch Medikamente bei Menschen mit Osteoporose reduziert werden, die Behandlung kann beides umfassen. Die Änderung des Lebensstils umfasst Ernährung und Bewegung sowie die Vermeidung von Stürzen. Medikamente umfassen Kalzium, Vitamin D, Bisphosphonate und einige andere. Zu den Ratschlägen zur Sturzprävention gehören Übungen zur Straffung der Gehmuskeln, Übungen zur Verbesserung der Propriozeption und Gleichgewichtstherapien. Sport mit seiner anabolen Wirkung kann gleichzeitig Osteoporose stoppen oder umkehren. Osteoporose ist ein Bestandteil des Gebrechlichkeitssyndroms (27).

Anzeichen und Symptome
Osteoporose selbst hat keine spezifischen Symptome, ihre Hauptfolge ist das erhöhte Risiko von Knochenbrüchen. Osteoporotische Frakturen treten in Situationen auf, in denen gesunde Menschen normalerweise keinen Knochen brechen würden, sie werden daher als Fragilitätsfrakturen angesehen. Typische Fragilitätsfrakturen treten an Wirbelsäule, Rippe, Hüfte und Handgelenk auf (28).

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Frakturen
Die Symptome eines Wirbelkollaps ("Kompressionsfraktur") sind plötzliche Rückenschmerzen, oft mit radikulopathischen Schmerzen (Stechschmerzen durch Nervenwurzelkompression) und selten mit Rückenmarkskompression oder Cauda-Equina-Syndrom. Multiple Wirbelfrakturen führen zu gebückter Haltung, Höhenverlust und chronischen Schmerzen mit daraus resultierender Einschränkung der Beweglichkeit (29).

Brüche der langen Röhrenknochen beeinträchtigen die Beweglichkeit akut und können eine Operation erforderlich machen. Insbesondere Hüftfrakturen erfordern in der Regel eine zeitnahe Operation, da mit einer Hüftfraktur schwerwiegende Risiken wie tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien sowie eine erhöhte Mortalität verbunden sind (30). Frakturrisiko-Rechner bewerten das Frakturrisiko basierend auf mehreren Kriterien, einschließlich BMD, Alter, Rauchen, Alkoholkonsum, Gewicht und Geschlecht. Anerkannte Rechner sind FRAX und Dubbo.

Sturzgefahr
Das mit dem Altern verbundene erhöhte Sturzrisiko führt zu Frakturen des Handgelenks, der Wirbelsäule und der Hüfte. Das Sturzrisiko wiederum erhöht sich durch Sehstörungen jeglicher Ursache (z. B. Glaukom, Makuladegeneration), Gleichgewichtsstörungen, Bewegungsstörungen (z. B. Parkinson-Krankheit), Demenz und Sarkopenie (altersbedingter Verlust der Skelettmuskulatur). Kollaps (vorübergehender Verlust des Haltungstonus mit oder ohne Bewusstseinsverlust) führt zu einem erheblichen Sturzrisiko Die Ursachen für Synkopen sind vielfältig, können jedoch Herzrhythmusstörungen (unregelmäßiger Herzschlag), vasovagale Synkope, orthostatische Hypotonie (abnormaler Blutdruckabfall beim Stehen) umfassen auf) und Krampfanfälle. Das Entfernen von Hindernissen und losen Teppichen im Wohnumfeld kann Stürze erheblich reduzieren. Am stärksten gefährdet sind Personen mit früheren Stürzen sowie Personen mit einer Gang- oder Gleichgewichtsstörung (31).

Risikofaktoren
Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen können in nicht modifizierbare und (potenziell) modifizierbare unterteilt werden. Darüber hinaus gibt es spezifische Krankheiten und Störungen, bei denen Osteoporose eine anerkannte Komplikation ist. Die Einnahme von Medikamenten ist theoretisch modifizierbar, obwohl in vielen Fällen die Einnahme von Medikamenten, die das Osteoporoserisiko erhöhen, unvermeidbar ist. Koffein ist kein Risikofaktor für Osteoporose (32).

Nicht veränderbar
Die wichtigsten Risikofaktoren für Osteoporose sind fortgeschrittenes Alter (sowohl bei Männern als auch bei Frauen) und ein Östrogenmangel des weiblichen Geschlechts nach der Menopause oder Oophorektomie korreliert mit einer raschen Abnahme der Knochenmineraldichte, während bei Männern eine Abnahme des Testosteronspiegels eine vergleichbare (aber weniger) ausgeprägt) Wirkung. Während Osteoporose bei Menschen aller ethnischen Gruppen auftritt, prädisponieren europäische oder asiatische Vorfahren für Osteoporose. Diejenigen mit einer Familienanamnese von Fraktur oder Osteoporose haben ein erhöhtes Risiko, die Vererbbarkeit der Fraktur sowie eine geringe Knochenmineraldichte sind relativ hoch und reichen von 25 bis 80 Prozent. Es gibt mindestens 30 Gene, die mit der Entstehung von Osteoporose in Verbindung stehen. Diejenigen, die bereits eine Fraktur hatten, haben mindestens doppelt so häufig eine weitere Fraktur im Vergleich zu Personen gleichen Alters und Geschlechts. Eine kleine Statur ist auch ein nicht beeinflussbarer Risikofaktor im Zusammenhang mit der Entwicklung einer Osteoporose (33).

Potenziell änderbar
• Übermäßiger Alkoholkonsum – geringe Alkoholmengen erhöhen das Osteoporoserisiko nicht und können sogar von Vorteil sein, aber chronischer starker Alkoholkonsum (Alkoholkonsum von mehr als 3 Einheiten/Tag), insbesondere in jüngeren Jahren, erhöht das Risiko signifikant.
• Vitamin-D-Mangel – eine niedrige Vitamin-D-Konzentration ist bei älteren Menschen weltweit verbreitet. Ein leichter Vitamin-D-Mangel ist mit einer erhöhten Produktion von Parathormon (PTH) verbunden. PTH erhöht die Knochenresorption, was zu Knochenschwund führt. Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Serumspiegeln und der Knochenmineraldichte, während PTH negativ mit der Knochenmineraldichte assoziiert ist (34). Tabakrauchen – Tabakrauchen hemmt die Aktivität von Osteoblasten und ist ein unabhängiger Risikofaktor für Osteoporose. Rauchen führt auch zu einem erhöhten Abbau von exogenem Östrogen, einem geringeren Körpergewicht und einer früheren Menopause, die alle zu einer geringeren Knochenmineraldichte beitragen.
• Mangelernährung – Ernährung spielt eine wichtige und komplexe Rolle bei der Erhaltung guter Knochen. Zu den identifizierten Risikofaktoren gehören ein niedriger Kalzium- und/oder Phosphormangel, Magnesium, Zink, Bor, Eisen, Fluorid, Kupfer, die Vitamine A, K, E und C (und D, wenn die Haut durch Sonnenlicht nicht ausreichend versorgt wird). Überschüssiges Natrium ist ein Risikofaktor. Ein hoher Säuregehalt im Blut kann ernährungsbedingt sein und ist ein bekannter Antagonist des Knochens. Einige haben festgestellt, dass eine niedrige Proteinaufnahme mit einer geringeren Spitzenknochenmasse während der Adoleszenz und einer geringeren Knochenmineraldichte bei älteren Bevölkerungsgruppen verbunden ist. Umgekehrt haben einige eine niedrige Proteinzufuhr als positiven Faktor identifiziert, Protein ist eine der Ursachen für die Übersäuerung der Nahrung. Ein Ungleichgewicht zwischen mehrfach ungesättigten Omega-6- und Omega-3-Fettsäuren ist ein weiterer identifizierter Risikofaktor.
• Proteinreiche Ernährung – Untersuchungen haben einen Zusammenhang zwischen einer Ernährung mit hohem tierischem Proteingehalt und einem erhöhten Kalziumverlust im Urin aus den Knochen gefunden (35).
• Untergewicht/inaktiv – Der Knochenumbau erfolgt als Reaktion auf körperlichen Stress, und gewichtsbelastetes Training kann die im Jugendalter erreichte maximale Knochenmasse erhöhen. Bei Erwachsenen hilft körperliche Aktivität, die Knochenmasse zu erhalten und kann sie um 1 oder 2 % erhöhen. Umgekehrt kann körperliche Inaktivität zu einem erheblichen Knochenabbau führen. (Die Inzidenz von Osteoporose ist bei übergewichtigen Menschen geringer.)
• Übermäßige körperliche Aktivität – Übermäßige körperliche Betätigung kann zu einer ständigen Schädigung der Knochen führen, die zu einer Erschöpfung der oben beschriebenen Strukturen führen kann. Es gibt zahlreiche Beispiele von Marathonläufern, die später im Leben eine schwere Osteoporose entwickelten. Bei Frauen kann starkes Training zu einem verringerten Östrogenspiegel führen, der für Osteoporose prädisponiert. Darüber hinaus erhöht intensives Training ohne angemessene kompensatorische Mehrernährung das Risiko (36).
• Schwermetalle – Es wurde ein starker Zusammenhang zwischen Cadmium, Blei und Knochenerkrankungen festgestellt. Eine geringe Cadmium-Exposition ist bei beiden Geschlechtern leicht mit einem erhöhten Verlust der Knochenmineraldichte verbunden, was zu Schmerzen und einem erhöhten Frakturrisiko führt, insbesondere bei älteren Menschen und bei Frauen. Eine höhere Cadmiumbelastung führt zu Osteomalazie (Erweichung des Knochens).
• Erfrischungsgetränke – einige Studien weisen darauf hin, dass Erfrischungsgetränke (von denen viele Phosphorsäure enthalten) das Osteoporose-Risiko erhöhen können. Andere schlagen vor, dass Erfrischungsgetränke kalziumhaltige Getränke aus der Ernährung verdrängen, anstatt direkt Osteoporose zu verursachen.

Krankheiten und Störungen
Viele Krankheiten und Störungen werden mit Osteoporose in Verbindung gebracht. Für einige ist der zugrunde liegende Mechanismus, der den Knochenstoffwechsel beeinflusst, einfach, während für andere die Ursachen vielfältig oder unbekannt sind (37).

• Im Allgemeinen führt die Immobilisierung zu Knochenschwund (nach der „use it or lose it“-Regel). Beispielsweise kann nach längerer Ruhigstellung einer gebrochenen Extremität in einem Gipsverband eine lokalisierte Osteoporose auftreten. Dies ist auch häufiger bei aktiven Patienten mit hohem Knochenumsatz (z. B. Sportler) der Fall. Andere Beispiele sind der Knochenverlust während der Raumfahrt oder bei Menschen, die aus verschiedenen Gründen bettlägerig sind oder Rollstühle benutzen (38).
• Hypogonadale Zustände können sekundäre Osteoporose verursachen. Dazu gehören Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Kallmann-Syndrom, Anorexia nervosa, Andropause, hypothalamische Amenorrhoe oder Hyperprolaktinämie. Bei Frauen wird die Wirkung des Hypogonadismus durch Östrogenmangel vermittelt. Sie kann als frühe Menopause (<45 Jahre) oder als verlängerte prämenopausale Amenorrhoe (>1 Jahr) auftreten. Eine bilaterale Oophorektomie (chirurgische Entfernung der Eierstöcke) oder ein vorzeitiges Ovarialversagen führen zu einer mangelhaften Östrogenproduktion. Bei Männern ist Testosteronmangel die Ursache (zum Beispiel Andropause oder nach operativer Entfernung der Hoden) (39).
• Endokrine Erkrankungen, die zu Knochenschwund führen können, umfassen Cushing-Syndrom, Hyperparathyreoidismus, Thyreotoxikose, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ 1 und 2, Akromegalie und Nebenniereninsuffizienz. In der Schwangerschaft und Stillzeit kann es zu einem reversiblen Knochenverlust kommen.
• Mangelernährung, parenterale Ernährung und Malabsorption können zu Osteoporose führen. Zu den Ernährungs- und Magen-Darm-Erkrankungen, die für Osteoporose prädisponieren können, gehören Zöliakie, Morbus Crohn, Laktoseintoleranz, Operationen (nach Gastrektomie, Darmbypassoperation oder Darmresektion) und schwere Lebererkrankungen (insbesondere primär biliäre Zirrhose). Auch Patienten mit Bulimie können Osteoporose entwickeln. Menschen mit einer ansonsten ausreichenden Kalziumzufuhr können aufgrund der Unfähigkeit, Kalzium und/oder Vitamin D aufzunehmen, Osteoporose entwickeln. Auch andere Mikronährstoffe wie Vitamin K oder Vitamin B12-Mangel können dazu beitragen.
• Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, systemischem Lupus erythematodes und polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis haben ein erhöhtes Osteoporoserisiko, entweder als Teil ihrer Erkrankung oder aufgrund anderer Risikofaktoren (insbesondere Kortikosteroidtherapie). Auch systemische Erkrankungen wie Amyloidose und Sarkoidose können zu Osteoporose führen.
• Eine Niereninsuffizienz kann zu Osteodystrophie führen (40). Hämatologische Störungen im Zusammenhang mit Osteoporose sind multiples Myelom und andere monoklonale Gammopathien, Lymphome und Leukämie, Mastozytose, Hämophilie, Sichelzellanämie und Thalassämie.
• Mehrere Erbkrankheiten wurden mit Osteoporose in Verbindung gebracht. Dazu gehören Osteogenesis imperfecta, Marfan-Syndrom, Hämochromatose, Hypophosphatasie, Glykogenspeicherkrankheiten, Homocystinurie, Ehlers-Danlos-Syndrom, Porphyrie, Menkes-Syndrom, Epidermolysis bullosa und Morbus Gaucher.
• Menschen mit Skoliose unbekannter Ursache haben auch ein erhöhtes Osteoporoserisiko. Knochenschwund kann ein Merkmal des komplexen regionalen Schmerzsyndroms sein. Es tritt auch häufiger bei Menschen mit Parkinson-Krankheit und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung auf (41).

Medikation
• Bestimmte Medikamente wurden mit einem Anstieg des Osteoporoserisikos in Verbindung gebracht, nur Steroide und Antikonvulsiva werden klassischerweise in Verbindung gebracht, aber es gibt Hinweise auf andere Medikamente.
• Die Steroid-induzierte Osteoporose (SIOP) entsteht durch den Einsatz von Glukokortikoiden – analog zum Cushing-Syndrom und hauptsächlich mit Beteiligung des Achsenskeletts. Das synthetische verschreibungspflichtige Glukokortikoid Prednison ist ein Hauptkandidat nach längerer Einnahme. Einige Berufsrichtlinien empfehlen eine Prophylaxe bei Patienten, die das Äquivalent von mehr als 30 mg Hydrocortison (7,5 mg Prednisolon) einnehmen, insbesondere wenn dies länger als drei Monate dauert. Die Verwendung am alternativen Tag kann diese Komplikation möglicherweise nicht verhindern.
• Barbiturate, Phenytoin und einige andere enzyminduzierende Antiepileptika – diese beschleunigen wahrscheinlich den Vitamin-D-Stoffwechsel (42). Eine Übersubstitution von L-Thyroxin kann zu Osteoporose beitragen, in ähnlicher Weise wie dies bei einer Thyreotoxikose der Fall ist. Dies kann bei subklinischer Hypothyreose relevant sein.
• Mehrere Medikamente induzieren Hypogonadismus, zum Beispiel Aromatasehemmer, die bei Brustkrebs eingesetzt werden, Methotrexat und andere Antimetaboliten, Depotprogesteron und Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten.
• Antikoagulanzien – Die Langzeitanwendung von Heparin ist mit einer Abnahme der Knochendichte verbunden, und Warfarin (und verwandte Cumarine) wurden bei Langzeitanwendung mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen in Verbindung gebracht.
• Protonenpumpenhemmer – diese Medikamente hemmen die Produktion von Magensäure, es wird angenommen, dass dies die Kalziumaufnahme beeinträchtigt. Eine chronische Phosphatbindung kann auch bei aluminiumhaltigen Antazida auftreten.
• Thiazolidindione (zur Behandlung von Diabetes) – Rosiglitazon und möglicherweise Pioglitazon, Inhibitoren von PPARγ, wurden mit einem erhöhten Osteoporose- und Frakturrisiko in Verbindung gebracht.
• Eine chronische Lithiumtherapie wurde mit Osteoporose in Verbindung gebracht (43).

Osteoklasten mit darunterliegendem Knochen mit typischen Unterscheidungsmerkmalen: eine große Zelle mit mehreren Kernen und einem "schaumigen" Zytosol.

Der zugrundeliegende Mechanismus in allen Fällen von Osteoporose ist ein Ungleichgewicht zwischen Knochenresorption und Knochenbildung. Bei normalem Knochen findet eine ständige Matrixremodellierung des Knochens statt, bei der bis zu 10 % der gesamten Knochenmasse zu jedem Zeitpunkt einer Remodellierung unterzogen werden können. Der Prozess findet in multizellulären Knocheneinheiten (BMUs) statt, wie sie erstmals 1963 von Frost beschrieben wurden. Der Knochen wird von Osteoklastenzellen (die aus dem Knochenmark stammen) resorbiert, wonach neuer Knochen von Osteoblastenzellen eingelagert wird (44).

Die drei Hauptmechanismen, durch die sich Osteoporose entwickelt, sind eine unzureichende maximale Knochenmasse (das Skelett entwickelt während des Wachstums unzureichende Masse und Festigkeit), übermäßige Knochenresorption und unzureichende Knochenneubildung während des Umbaus. Ein Zusammenspiel dieser drei Mechanismen liegt der Entwicklung von fragilem Knochengewebe zugrunde. Hormonelle Faktoren bestimmen stark die Rate der Knochenresorption Östrogenmangel (z. B. als Folge der Menopause) erhöht die Knochenresorption und verringert die Ablagerung von neuem Knochen, die normalerweise in gewichttragenden Knochen stattfindet. Die Menge an Östrogen, die benötigt wird, um diesen Prozess zu unterdrücken, ist geringer als die Menge, die normalerweise benötigt wird, um die Gebärmutter und die Brustdrüse zu stimulieren. Die α-Form des Östrogenrezeptors scheint die wichtigste bei der Regulierung des Knochenumsatzes zu sein.[8] Neben Östrogen spielt der Calciumstoffwechsel eine bedeutende Rolle beim Knochenumsatz, und ein Mangel an Calcium und Vitamin D führt zu einer gestörten Knocheneinlagerung um ausreichend Kalzium im Blut zu gewährleisten. Die Rolle von Calcitonin, einem von der Schilddrüse produzierten Hormon, das die Knochenablagerung erhöht, ist weniger klar und wahrscheinlich nicht so signifikant wie die von PTH (45).

Osteoblasten, von denen einige einen prominenten Golgi-Apparat aufweisen, synthetisieren aktiv Osteoid, das zwei Osteozyten enthält.

Die Aktivierung von Osteoklasten wird durch verschiedene molekulare Signale reguliert, von denen RANKL (Rezeptoraktivator für den nuklearen Faktor κB-Ligand) eines der am besten untersuchten ist. Dieses Molekül wird von Osteoblasten und anderen Zellen (z. B. Lymphozyten) produziert und stimuliert RANK (Rezeptoraktivator des Kernfaktors κB). Osteoprotegerin (OPG) bindet RANKL, bevor es die Möglichkeit hat, an RANK zu binden, und unterdrückt daher seine Fähigkeit, die Knochenresorption zu erhöhen. RANKL, RANK und OPG sind eng mit dem Tumornekrosefaktor und seinen Rezeptoren verwandt. Die Rolle des wnt-Signalwegs ist bekannt, aber weniger gut verstanden. Es wird angenommen, dass die lokale Produktion von Eicosanoiden und Interleukinen an der Regulierung des Knochenumsatzes beteiligt ist, und eine übermäßige oder reduzierte Produktion dieser Mediatoren kann der Entwicklung von Osteoporose zugrunde liegen (46).

Trabekelknochen (oder Spongiosa) ist der schwammartige Knochen in den Enden von Röhrenknochen und Wirbeln. Kortikaler Knochen ist die harte äußere Hülle der Knochen und die Mitte der langen Knochen. Da Osteoblasten und Osteoklasten die Knochenoberfläche bewohnen, ist der trabekuläre Knochen aktiver, unterliegt stärker dem Knochenumsatz und dem Umbau. Es nimmt nicht nur die Knochendichte ab, sondern auch die Mikroarchitektur des Knochens wird gestört. Die schwächeren Spicula des trabekulären Knochens brechen ("Mikrorisse") und werden durch schwächeren Knochen ersetzt. Häufige osteoporotische Frakturstellen, das Handgelenk, die Hüfte und die Wirbelsäule, haben ein relativ hohes Verhältnis von trabekulärem Knochen zu kortikalem Knochen. Diese Bereiche sind für die Festigkeit auf den trabekulären Knochen angewiesen, und daher führt der intensive Umbau dazu, dass diese Bereiche am stärksten degenerieren, wenn der Umbau unausgewogen ist. Etwa im Alter von 30-35 Jahren beginnt ein spongiöser oder trabekulärer Knochenverlust. Frauen können bis zu 50 % verlieren, während Männer etwa 30 % verlieren.

Mehrere osteoporotische Keilfrakturen auf einem Röntgenbild der seitlichen Brust- und Lendenwirbelsäule gezeigt

Die Diagnose einer Osteoporose kann mit konventionellem Röntgen und durch Messung der Knochenmineraldichte (BMD) gestellt werden. Die beliebteste Methode zur Messung der BMD ist die Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA oder DEXA). Neben dem Nachweis einer abnormalen BMD erfordert die Diagnose von Osteoporose die Untersuchung potenziell veränderbarer zugrunde liegender Ursachen, die durch Bluttests erfolgen kann. Abhängig von der Wahrscheinlichkeit eines zugrunde liegenden Problems können Untersuchungen zu Krebs mit Knochenmetastasen, multiplem Myelom, Morbus Cushing und anderen oben genannten Ursachen durchgeführt werden (47).

Konventionelles Röntgen
Konventionelles Röntgen ist sowohl allein als auch in Verbindung mit CT oder MRT nützlich, um Komplikationen der Osteopenie (verminderte Knochenmasse Prä-Osteoporose) wie Frakturen zur Differentialdiagnose der Osteopenie oder für Nachsorgeuntersuchungen in bestimmten klinischen Situationen zu erkennen, wie z B. Weichteilverkalkungen, sekundärer Hyperparathyreoidismus oder Osteomalazie bei renaler Osteodystrophie. Die Radiographie ist jedoch relativ unempfindlich gegenüber der Erkennung einer frühen Erkrankung und erfordert einen beträchtlichen Knochenverlust (etwa 30%), um auf Röntgenbildern sichtbar zu werden (48).

Die wichtigsten röntgenologischen Merkmale der generalisierten Osteoporose sind eine Ausdünnung der Kortikalis und eine erhöhte Strahlendurchlässigkeit. Häufige Komplikationen der Osteoporose sind Wirbelfrakturen, bei denen die Röntgenaufnahme der Wirbelsäule bei der Diagnose und Nachsorge erheblich helfen kann. Die Messung der Wirbelsäulenhöhe kann objektiv mit Hilfe von Klarfilm-Röntgenaufnahmen durchgeführt werden, indem verschiedene Methoden verwendet werden, wie z Anzahl der betroffenen Wirbel. Die Beteiligung mehrerer Wirbelkörper führt zu einer Kyphose der Brustwirbelsäule, die für den Kliniker als "Witwenbuckel" offensichtlich ist.

Klinische Entscheidungsregel
Zur Vorhersage des Risikos osteoporotischer Frakturen wurden eine Reihe von klinischen Entscheidungsregeln erstellt. Der QFracture-Score wurde 2009 entwickelt und basiert auf Alter, BMI, Raucherstatus, Alkoholkonsum, rheumatoider Arthritis, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Asthma, Einnahme von trizyklischen Antidepressiva oder Kortikosteroiden, Lebererkrankungen und Stürzen in der Vorgeschichte bei Männern . Bei der Hormonersatztherapie von Frauen werden auch die elterliche Vorgeschichte von Osteoporose, gastrointestinaler Malabsorption und Wechseljahrsbeschwerden berücksichtigt. Zur Anwendung dieser Punktzahl steht eine Website zur Verfügung (49).

Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie
Die Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA, ehemals DEXA) gilt als Goldstandard für die Diagnose von Osteoporose. Osteoporose wird diagnostiziert, wenn die Knochenmineraldichte kleiner oder gleich 2,5 Standardabweichungen unter der einer jungen erwachsenen Referenzpopulation liegt. Dies wird als T-Score übersetzt. Die Weltgesundheitsorganisation hat die folgenden diagnostischen Leitlinien aufgestellt:
• T-Score -1,0 oder höher ist "normal"
• T-Score zwischen -1,0 und -2,5 ist „niedrige Knochenmasse“ (oder „Osteopenie“)
• T-Score -2,5 oder darunter ist Osteoporose
Bei einer osteoporotischen Fraktur (auch „Fraktur mit geringem Trauma“ oder „Fraktur der Fragilität“ genannt), die als Folge eines Sturzes aus dem Stehen auftritt, wird der Begriff „schwere oder etablierte“ Osteoporose verwendet (50).

Die Internationale Gesellschaft für Klinische Densitometrie vertritt die Position, dass die Diagnose einer Osteoporose bei Männern unter 50 Jahren nicht allein anhand densitometrischer Kriterien gestellt werden sollte. Es besagt auch, dass für prämenopausale Frauen eher Z-Scores (Vergleich mit Altersgruppe als Spitzenknochenmasse) anstelle von T-Scores verwendet werden sollten und dass die Diagnose einer Osteoporose bei solchen Frauen ebenfalls nicht auf der Grundlage gestellt werden sollte der densitometrischen Kriterien allein.

Andere Messwerkzeuge
Die quantitative CT unterscheidet sich von der DXA dadurch, dass sie separate Schätzungen der BMD für trabekulären und kortikalen Knochen liefert und die genaue volumetrische Mineraldichte in mg/cm3 anstelle des relativen Z-Scores der BMD anzeigt. Zu den Vorteilen von QCT: Es kann an axialen und peripheren Stellen durchgeführt werden, ist empfindlich gegenüber Veränderungen im Laufe der Zeit, kann eine Region beliebiger Größe und Form analysieren, schließt irrelevantes Gewebe wie Fett, Muskeln und Luft aus und erfordert keine Kenntnis der Patientensubpopulation, um einen klinischen Score zu erstellen (zB den Z-Score aller Frauen eines bestimmten Alters). Zu den Nachteilen von QCT gehören: Es erfordert eine hohe Strahlendosis, CT-Scanner sind groß und teuer, und da seine Praxis weniger standardisiert ist als die BMD, sind die Ergebnisse stärker vom Bediener abhängig. Periphere QCT wurde eingeführt, um die Einschränkungen von DXA und QCT zu verbessern (51).

Der quantitative Ultraschall hat viele Vorteile bei der Beurteilung von Osteoporose. Die Modalität ist klein, es wird keine ionisierende Strahlung verwendet, Messungen können schnell und einfach durchgeführt werden und die Kosten des Geräts sind im Vergleich zu DXA- und QCT-Geräten gering. Der Calcaneus ist die häufigste skelettale Stelle für die quantitative Ultraschalluntersuchung, da er einen hohen Anteil an trabekulärem Knochen aufweist, der häufiger ersetzt wird als kortikaler Knochen, was einen frühen Hinweis auf metabolische Veränderungen liefert. Außerdem ist das Fersenbein ziemlich flach und parallel, wodurch Repositionierungsfehler reduziert werden. Die Methode kann bei Kindern, Neugeborenen und Frühgeborenen ebenso angewendet werden wie bei Erwachsenen. Sobald Mikrobildgebungswerkzeuge zur Untersuchung spezifischer Aspekte der Knochenqualität entwickelt sind, wird erwartet, dass quantitativer Ultraschall zunehmend in der klinischen Praxis eingesetzt wird (52).

Screening
Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) empfahl 2002, dass alle Frauen ab 65 Jahren einer Knochendichtemessung unterzogen werden sollten. Die Task Force empfiehlt ein Screening von Frauen jeden Alters mit erhöhten Risikofaktoren, die sie einem Risiko aussetzen, das einem 65-Jährigen ohne zusätzliche Risikofaktoren entspricht. Der beste Risikofaktor, um auf ein erhöhtes Risiko hinzuweisen, ist ein geringeres Körpergewicht (Gewicht <. 70 kg), mit weniger Hinweisen auf Rauchen oder Familienanamnese. Es gab keine ausreichende Evidenz, um Empfehlungen zu den optimalen Intervallen für wiederholte Screenings und dem angemessenen Alter für den Abbruch des Screenings abzugeben. Klinische Vorhersageregeln sind verfügbar, um die Auswahl von Frauen im Alter von 60 bis 64 Jahren für das Screening zu leiten. Das Osteoporose Risk Assessment Instrument (ORAI) ist möglicherweise die sensibelste Strategie (53).

In Bezug auf das Screening von Männern legt eine Kostenanalysestudie nahe, dass das Screening „kosteneffektiv für Männer mit einer selbst gemeldeten früheren Fraktur ab dem Alter von 65 Jahren und für Männer ab 80 Jahren ohne vorherige Fraktur“ sein kann. Ebenfalls kosteneffektiv ist das Screening von erwachsenen Männern ab dem mittleren Alter, um einen signifikanten Abfall des Testosteronspiegels, beispielsweise unter 300, festzustellen (54).

Verhütung
Zu den Methoden zur Vorbeugung von Osteoporose gehören Änderungen des Lebensstils. Es gibt jedoch auch Medikamente, die zur Vorbeugung eingesetzt werden können. Als anderes Konzept gibt es Osteoporose-Orthesen, die helfen, Wirbelsäulenfrakturen vorzubeugen und den Muskelaufbau unterstützen. Sturzprävention kann helfen, Osteoporose-Komplikationen vorzubeugen (55).

Lebensstil
Die Lebensstilprävention von Osteoporose ist in vielerlei Hinsicht eine Umkehrung von potenziell modifizierbaren Risikofaktoren. Da Tabakrauchen und unsicherer Alkoholkonsum mit Osteoporose in Verbindung gebracht wurden, werden zur Prävention von Osteoporose häufig Raucherentwöhnung und moderater Alkoholkonsum empfohlen. Viele andere Risikofaktoren, von denen einige modifizierbar und andere nicht modifizierbar sind, wie z. B. genetische, können an der Osteoporose beteiligt sein.

Übung
Das Erreichen einer höheren Spitzenknochenmasse durch Bewegung und richtige Ernährung während der Adoleszenz ist wichtig für die Prävention von Osteoporose. Bewegung und Ernährung für den Rest des Lebens verzögern den Knochenabbau. Joggen, Walken oder Treppensteigen mit 70-90% der maximalen Anstrengung dreimal pro Woche zusammen mit 1.500 mg Kalzium pro Tag erhöhte die Knochendichte der Lendenwirbelsäule (unteren) über neun Monate um 5%. Personen, bei denen bereits Osteopenie oder Osteoporose diagnostiziert wurde, sollten ihr Trainingsprogramm mit ihrem Arzt besprechen, um Frakturen zu vermeiden (56).

Ernährung
Zur richtigen Ernährung gehört eine ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Diät. Patienten mit Osteoporose-Risiko (z. B. Steroidgebrauch) werden im Allgemeinen mit Vitamin-D- und Calciumpräparaten und häufig mit Bisphosphonaten behandelt. Eine Vitamin-D-Supplementierung allein beugt Frakturen nicht vor und muss immer mit Kalzium kombiniert werden. Calciumpräparate gibt es in zwei Formen: Calciumcarbonat und Calciumcitrat. Aufgrund seiner geringeren Kosten ist Calciumcarbonat oft die erste Wahl, es muss jedoch mit der Nahrung eingenommen werden, um die Absorption zu maximieren. Calciumcitrat ist teurer, wird aber besser resorbiert als Calciumcarbonat und kann ohne Nahrung eingenommen werden. Darüber hinaus absorbieren Patienten, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Blocker einnehmen, Calciumcarbonat nicht gut Calciumcitrat ist in dieser Population das Nahrungsergänzungsmittel der Wahl. Bei Nierenerkrankungen werden aktivere Formen von Vitamin D wie Cholecalciferol oder (1,25-Dihydroxycholecalciferol oder Calcitriol, die biologisch aktive Hauptform von Vitamin D) verwendet, da die Niere Calcitriol nicht ausreichend aus Calcidiol (25-Hydroxycholecalciferol) herstellen kann ist die Speicherform von Vitamin D. In Vitamin-D-Tests wird Vitamin D2 (Ergocalitrol) nicht genau gemessen, daher wird Vitamin D3 (Cholecalciferol) zur Supplementation empfohlen (57).

Eine hohe Proteinaufnahme über die Nahrung erhöht die Kalziumausscheidung im Urin und wurde in Forschungsstudien mit einem erhöhten Frakturrisiko in Verbindung gebracht. Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass Protein für die Kalziumaufnahme benötigt wird, dass jedoch ein übermäßiger Proteinkonsum diesen Prozess hemmt. Es wurden keine interventionellen Studien zu Nahrungsproteinen zur Prävention und Behandlung von Osteoporose durchgeführt.

Medikation
Ebenso wie zur Behandlung kann bei sehr hohem Risiko Bisphosphonat eingesetzt werden. Andere Medikamente, die zur Vorbeugung von Osteoporose verschrieben werden, umfassen Raloxifen, einen selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM).

Die Östrogenersatztherapie bleibt eine gute Behandlung zur Vorbeugung von Osteoporose, wird jedoch derzeit nicht empfohlen, es sei denn, es gibt auch andere Indikationen für ihre Anwendung. Es besteht Unsicherheit und Kontroversen darüber, ob Östrogen bei Frauen in der ersten Dekade nach der Menopause empfohlen werden sollte.

Bei Männern mit Hypogonadismus hat sich gezeigt, dass Testosteron die Knochenquantität und -qualität verbessert, aber bis 2008 gibt es keine Studien zu den Auswirkungen auf Frakturen oder bei Männern mit einem normalen Testosteronspiegel (58).

Behandlung
Je nach Geschlecht gibt es verschiedene Medikamente zur Behandlung von Osteoporose. Medikamente selbst können als antiresorptive oder knochenanabole Mittel klassifiziert werden. Antiresorptive Mittel wirken in erster Linie, indem sie die Knochenresorption reduzieren, während knochenanabole Mittel eher den Knochen aufbauen als die Resorption hemmen. Änderungen des Lebensstils sind ein wichtiger Aspekt der Behandlung. Ein großes Problem ist die langfristige Therapietreue von Patienten mit Osteoporose. Fünfzig Prozent der Patienten nehmen ihre Medikamente nicht ein und die meisten brechen innerhalb eines Jahres ab.

Antiresorptive Mittel
• Bisphosphonate
Bisphosphonate sind die wichtigsten pharmakologischen Maßnahmen zur Behandlung. In den 1990er Jahren kamen jedoch neuere Medikamente wie Teriparatid und Strontiumranelat auf den Markt.

Bei bestätigter Osteoporose sind Bisphosphonat-Medikamente die Therapie der ersten Wahl bei Frauen. Die am häufigsten verschriebenen Bisphosphonate sind derzeit Natriumalendronat (Fosamax) 10 mg täglich oder 70 mg einmal wöchentlich, Risedronat (Actonel) 5 mg täglich oder 35 mg einmal wöchentlich und/oder Ibandronat (Boniva) einmal monatlich (59) .

Eine vom Hersteller unterstützte Studie aus dem Jahr 2007 ergab, dass bei Patienten, die eine leichte Hüftfraktur erlitten hatten, eine jährliche Infusion von 5 mg Zoledronsäure das Risiko einer Fraktur um 35 % (von 13,9 auf 8,6 %) reduzierte, das Risiko einer Wirbelfraktur von 3,8 % auf 1,7 % % und das Risiko für nicht-vertebrale Frakturen von 10,7 % auf 7,6 %. Diese Studie ergab auch einen Mortalitätsvorteil: Nach 1,9 Jahren waren 9,6% der Studiengruppe (im Gegensatz zu 13,3% der Kontrollgruppe) an irgendeiner Ursache gestorben, was auf einen Mortalitätsvorteil von 28% hinweist. Es gibt derzeit keine Studien, die die Wirksamkeit oder Nebenwirkungen von Zoledronsäure über den Dreijahreszeitraum hinaus untersuchen.

Orale Bisphosphonate werden relativ schlecht resorbiert und müssen daher auf nüchternen Magen eingenommen werden, ohne dass in den nächsten 30 Minuten etwas gegessen oder getrunken wird. Sie sind mit einer Entzündung der Speiseröhre (Ösophagitis) verbunden und werden daher manchmal schlecht vertragen. Die wöchentliche oder monatliche Verabreichung (je nach Präparat) verringert die Wahrscheinlichkeit einer Ösophagitis und ist heute Standard. Obwohl eine intermittierende Dosierung mit intravenösen Darreichungsformen wie Zolendronat (Zoledronsäure) orale Verträglichkeitsprobleme vermeidet, sind diese Wirkstoffe mit höheren Raten an einer seltenen, aber schweren Knochenerkrankung, der Osteonekrose des Kiefers, beteiligt. Aus diesem Grund ist wahrscheinlich eine orale Bisphosphonattherapie vorzuziehen, und Ärzte empfehlen jetzt, vor Behandlungsbeginn alle erforderlichen zahnärztlichen Maßnahmen durchzuführen (60).

Östrogen-Analoga
Die Östrogenersatztherapie bleibt eine gute Behandlung zur Vorbeugung von Osteoporose, wird jedoch derzeit nicht empfohlen, es sei denn, es gibt auch andere Indikationen für ihre Anwendung. Es besteht Unsicherheit und Kontroversen darüber, ob Östrogen bei Frauen in der ersten Dekade nach der Menopause empfohlen werden sollte.

Bei Männern mit Hypogonadismus hat sich gezeigt, dass Testosteron die Knochenquantität und -qualität verbessert, aber seit 2008 gibt es keine Studien über die Auswirkungen auf Frakturen oder bei Männern mit einem normalen Testosteronspiegel.

Raloxifen
Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) sind eine Klasse von Medikamenten, die selektiv auf die Östrogenrezeptoren im ganzen Körper wirken. Normalerweise wird die Knochenmineraldichte (BMD) durch ein Gleichgewicht zwischen Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität im trabekulären Knochen stark reguliert. Östrogen spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Knochenbildungs-Resorptions-Gleichgewichts, da es die Osteoblastenaktivität stimuliert. Einige SERMs wie Raloxifen wirken auf den Knochen, indem sie die Knochenresorption durch die Osteoklasten verlangsamen. Raloxifen hat den zusätzlichen Vorteil, das Risiko für invasiven Brustkrebs zu reduzieren. SERMs haben sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen.

Calcitonin
Calcitonin wirkt durch direkte Hemmung der Osteoklastenaktivität über den Calcitoninrezeptor. Calcitoninrezeptoren wurden auf der Oberfläche von Osteoklasten identifiziert. Calcitonin induziert direkt die Hemmung der osteoklastischen Knochenresorption, indem es das Aktin-Zytoskelett beeinflusst, das für die osteoklastische Aktivität benötigt wird.

Knochenanabolika

Teriparatid
Kürzlich wurde gezeigt, dass Teriparatid (Forteo, rekombinante Parathormonreste 1–34) bei Osteoporose wirksam ist. Es wirkt wie das Nebenschilddrüsenhormon und stimuliert Osteoblasten, wodurch deren Aktivität erhöht wird. Es wird hauptsächlich bei Patienten mit etablierter Osteoporose (die bereits frakturiert sind), eine besonders niedrige BMD oder mehrere Risikofaktoren für eine Fraktur aufweisen oder die oralen Bisphosphonate nicht vertragen, angewendet. Es wird als tägliche Injektion mit einem Injektionsgerät vom Pen-Typ verabreicht. In einigen Ländern ist Teriparatid nur zur Behandlung zugelassen, wenn Bisphosphonate versagt haben oder kontraindiziert sind. (In den USA wurde diese Einschränkung nicht von der FDA auferlegt.) Patienten mit vorheriger Strahlentherapie oder Paget-Krankheit oder junge Patienten sollten dieses Medikament vermeiden.

Calciumsalze
Calciumsalze gibt es als wasserunlösliche und lösliche Formulierungen. Calciumcarbonat ist das primäre wasserunlösliche Medikament, während Calciumcitrat, Lactat und Gluconat wasserlöslich sind. Die Absorption von Calciumcarbonat wird unter sauren Bedingungen verbessert, während die wasserlöslichen Salze durch saure Bedingungen relativ unbeeinflusst bleiben.

Natriumfluorid
Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Natriumfluorid bei Patienten mit Osteoporose Skelettveränderungen wie ausgeprägte Knochendichte mit erhöhter Anzahl und Dicke der Trabekel, kortikale Verdickung und teilweise Obliteration des Markraums verursacht.
Andere Agenten

RANKL-Inhibitoren
Denosumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der die Aktivität von Osteoprotegerin nachahmt. Es bindet an RANKL, wodurch verhindert wird, dass RANKL mit RANK interagiert und dessen Knochenresorption reduziert. Es wurde am 28. Mai 2010 von der Europäischen Kommission und am 2. Juni 2010 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von Osteoporose zugelassen.

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Strontiumranelat
Orales Strontiumranelat ist eine alternative orale Behandlung, die zu einer Klasse von Medikamenten gehört, die vom Hersteller als "Dual Action Bone Agents" (DABAs) bezeichnet werden. Es hat sich insbesondere bei der Vorbeugung von Wirbelbrüchen als wirksam erwiesen. In Laborexperimenten wurde festgestellt, dass Strontiumranelat die Proliferation von Osteoblasten stimuliert sowie die Proliferation von Osteoklasten hemmt.

Strontiumranelat wird täglich als 2 g Suspension zum Einnehmen eingenommen und ist zur Behandlung von Osteoporose zur Vorbeugung von Wirbel- und Hüftfrakturen zugelassen. Strontiumranelat hat gegenüber den Bisphosphonaten Nebenwirkungsvorteile, da es keine Form von Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt verursacht, die die häufigste Ursache für einen Medikamentenentzug bei Osteoporose sind. In Studien wurde eine geringe Erhöhung des Risikos für venöse Thromboembolien festgestellt, deren Ursache nicht geklärt ist. Dies deutet darauf hin, dass es bei Patienten mit einem Thromboserisiko aus verschiedenen Gründen möglicherweise weniger geeignet ist. Die Aufnahme von (schwererem) Strontium anstelle von Calcium in die Knochenmatrix führt zu einer erheblichen und unverhältnismäßigen Zunahme der Knochenmineraldichte, gemessen mit DXA-Scans, wodurch die weitere Nachverfolgung der Knochendichte mit dieser Methode bei mit Strontium behandelten Patienten schwieriger zu interpretieren ist. Ein Korrekturalgorithmus wurde entwickelt.

Obwohl Strontiumranelat wirksam ist, ist es in den USA noch nicht zugelassen. Strontiumcitrat ist jedoch in den USA von mehreren namhaften Vitaminherstellern erhältlich. Die meisten Forscher glauben, dass Strontium sicher und wirksam ist, egal in welcher Form es verwendet wird. Die Ranelat-Form ist einfach ein Gerät, das von der französischen Firma Servier erfunden wurde, um ihre Strontium-Version patentieren zu können.

Strontium, egal in welcher Form, muss wasserlöslich und in der Magensäure ionisiert sein. Strontium wird dann für den Transport aus dem Darmtrakt in die Blutbahn proteingebunden. Im Gegensatz zu Medikamenten wie Natriumalendronat (Fosamax) hemmt Strontium das Knochenrecycling nicht und kann sogar zu stärkeren Knochen führen. Studien haben gezeigt, dass Alendronat nach fünf Jahren sogar Knochenschwund verursachen kann, während Strontium während der lebenslangen Anwendung weiterhin Knochen aufbaut.

Strontium darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln oder kalziumhaltigen Zubereitungen eingenommen werden, da Kalzium bei der Aufnahme mit Strontium konkurriert. Es ist jedoch wichtig, dass täglich Calcium, Magnesium und Vitamin D in therapeutischen Mengen eingenommen werden, jedoch nicht gleichzeitig mit Strontium. Strontium sollte nachts auf nüchternen Magen eingenommen werden.

Kalzium
Calcium wird benötigt, um das Knochenwachstum, die Knochenheilung und die Aufrechterhaltung der Knochenfestigkeit zu unterstützen und ist ein Aspekt der Behandlung von Osteoporose. Die Empfehlungen für die Kalziumzufuhr variieren je nach Land und Alter. Für Personen mit einem höheren Osteoporoserisiko (nach dem 50. Lebensjahr) beträgt die von US-Gesundheitsbehörden empfohlene Menge 1.200 mg pro Tag. Kalziumpräparate können verwendet werden, um die Nahrungsaufnahme zu erhöhen, und die Absorption wird durch die Einnahme mehrerer kleiner (500 mg oder weniger) Dosen über den Tag hinweg optimiert. Die Rolle von Kalzium bei der Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose ist unklar – einige Bevölkerungsgruppen mit extrem niedriger Kalziumaufnahme haben auch extrem niedrige Knochenbruchraten, und andere mit hoher Kalziumaufnahme durch Milch und Milchprodukte haben höhere Knochenbruchraten. Andere Faktoren wie Protein-, Salz- und Vitamin-D-Aufnahme, Bewegung und Sonneneinstrahlung können alle die Knochenmineralisierung beeinflussen, was die Kalziumaufnahme zu einem Faktor unter vielen bei der Entstehung von Osteoporose macht. Im Bericht der WHO (Weltgesundheitsorganisation) aus dem Jahr 2007 beeinflusst Kalzium die Osteoporose, da es durch eine Säurebelastung mit der Nahrung aufgenommen wird.

Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien mit Calcium und Calcium plus Vitamin D unterstützte die Verwendung hoher Mengen an Calcium (1.200 mg oder mehr) und Vitamin D (800 I.E. oder mehr), obwohl die Ergebnisse je nach verwendeter Messgröße variierten Knochengesundheit (Frakturraten versus Knochenverlustraten). Die Metaanalyse, zusammen mit einer anderen Studie, unterstützte auch viel bessere Ergebnisse bei Patienten mit hoher Compliance mit dem Behandlungsprotokoll. Im Gegensatz dazu wurde trotz früherer Berichte über verbessertes High Density Lipoprotein (HDL, „gutes Cholesterin“) bei der Kalziumergänzung in einer Studie in Neuseeland, an der 1471 Frauen teilnahmen, eine mögliche Erhöhung der Herzinfarktrate (Herzinfarkt) festgestellt. Wenn dies bestätigt wird, würde dies darauf hindeuten, dass eine Kalziumergänzung bei Frauen mit ansonsten geringem Frakturrisiko mehr Schaden als Nutzen anrichten kann.

Vitamin-D
Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine hohe Zufuhr von Vitamin D Frakturen bei älteren Menschen reduziert. Die Women's Health Initiative hat herausgefunden, dass Kalzium plus Vitamin D zwar die Knochendichte um 1% erhöht, aber keine Hüftfrakturen beeinflusst. Es erhöhte die Bildung von Nierensteinen um 17%. Diese Studie wurde kritisiert, weil sie eine unzureichende Dosis von Vitamin D (400 E) verwendet und dem Kontrollarm erlaubt hat, zusätzliches Vitamin D einzunehmen.

Übung
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Aerobic, Gewichtsbelastung und Widerstandsübungen die BMD bei postmenopausalen Frauen aufrechterhalten oder erhöhen können. Viele Forscher haben versucht herauszufinden, welche Arten von Übungen am effektivsten sind, um die Knochendichte und andere Messwerte der Knochenqualität zu verbessern, die Ergebnisse waren jedoch unterschiedlich. Das BEST-Projekt (Bone-Östrogen Strength Training) an der University of Arizona identifizierte sechs spezifische Krafttrainingsübungen, die die größten Verbesserungen der BMD ergaben drei Krafttrainingseinheiten pro Woche mit zwei Sätzen jeder Übung, abwechselnd zwischen moderat (6-8 Wiederholungen bei 70 % von 1 Wiederholung max) und schwer (4-6 Wiederholungen bei 80 % von 1 Wiederholung max). Ein Jahr regelmäßiger Sprungübungen scheint die BMD und das Trägheitsmoment der proximalen Tibia bei normalen postmenopausalen Frauen zu erhöhen. Laufen auf dem Laufband, Gymnastiktraining, Steppen, Springen, Ausdauer- und Kraftübungen führten alle zu einem signifikanten Anstieg der L2-L4-BMD bei postmenopausalen Frauen mit Osteopenie. Krafttraining führte zu Verbesserungen speziell im distalen Radius und der Hüft-BMD. Es hat sich gezeigt, dass Bewegung in Kombination mit anderen pharmakologischen Behandlungen wie der Hormonersatztherapie (HRT) die BMD stärker erhöht als die alleinige HRT.

Zu den weiteren Vorteilen für osteoporotische Patienten neben der Erhöhung der BMD gehören eine Verbesserung des Gleichgewichts, des Gangs und eine Verringerung des Sturzrisikos (61).

Prognose
Obwohl Osteoporosepatienten aufgrund von Frakturkomplikationen eine erhöhte Mortalitätsrate aufweisen, ist sie selten tödlich (62).

Hüftfrakturen können zu einer eingeschränkten Beweglichkeit und einem zusätzlichen Risiko für zahlreiche Komplikationen (wie tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie, Lungenentzündung) führen. Die 6-Monats-Sterblichkeitsrate nach Hüftfraktur beträgt ca. 13,5%, und ein erheblicher Anteil (fast 13%) der Menschen, die eine Hüftfraktur erlitten haben, benötigt nach einer Hüftfraktur vollständige Unterstützung, um sich zu mobilisieren (63).

Wirbelfrakturen haben zwar einen geringeren Einfluss auf die Sterblichkeit, können aber zu schweren chronischen Schmerzen neurogenen Ursprungs, die schwer zu kontrollieren sind, sowie zu Deformitäten führen. Obwohl selten, können multiple Wirbelfrakturen zu einem so starken Buckel (Kyphose) führen, dass der resultierende Druck auf die inneren Organe die Atmung beeinträchtigen kann (64).

Neben dem Sterberisiko und anderen Komplikationen gehen osteoporotische Frakturen mit einer verminderten gesundheitsbezogenen Lebensqualität einher (65).

Epidemiologie
Osteoporose ist eine große Bedrohung für die öffentliche Gesundheit, von der 55 % der Amerikaner ab 50 Jahren betroffen sind. Davon sind etwa 80 % Frauen. Es wird geschätzt, dass weltweit 1 von 3 Frauen und 1 von 12 Männern im Alter von über 50 Jahren an Osteoporose leidet. Es ist jährlich für Millionen von Frakturen verantwortlich, die hauptsächlich die Lendenwirbel, die Hüfte und das Handgelenk betreffen. Fragilitätsfrakturen von Rippen sind auch bei Männern häufig (66).

Hüftfrakturen
Hauptartikel: Hüftfrakturen

Hüftfrakturen sind für die schwerwiegendsten Folgen der Osteoporose verantwortlich. In den Vereinigten Staaten sind jährlich mehr als 250.000 Hüftfrakturen auf Osteoporose zurückzuführen. Es wird geschätzt, dass eine 50-jährige weiße Frau ein Lebenszeitrisiko von 17,5% für eine Fraktur des proximalen Femurs hat. Die Inzidenz von Hüftfrakturen steigt von der sechsten bis zur neunten Dekade sowohl bei Frauen als auch bei Männern in allen Bevölkerungsgruppen an. Die höchste Inzidenz findet sich bei Männern und Frauen ab 80 Jahren (67).

Wirbelfrakturen
Zwischen 35-50% aller Frauen über 50 hatten mindestens eine Wirbelfraktur. In den Vereinigten Staaten treten jährlich 700.000 Wirbelfrakturen auf, aber nur etwa ein Drittel wird erkannt. In einer Serie von 9704 Frauen im Alter von durchschnittlich 68,8 Jahren, die 15 Jahre lang untersucht wurden, hatten 324 zu Studienbeginn bereits eine Wirbelfraktur erlitten (68).

Handgelenk
In den Vereinigten Staaten werden jährlich 250.000 Handgelenksfrakturen auf Osteoporose zurückgeführt. Handgelenkfrakturen sind die dritthäufigste Art von osteoporotischen Frakturen. Das lebenslange Risiko, eine Colles-Fraktur zu erleiden, beträgt für weiße Frauen etwa 16%. Bis zum Alter von 70 Jahren haben etwa 20 % der Frauen mindestens eine Handgelenksfraktur erlitten (69).

Rippenfrakturen
Fragilitätsfrakturen der Rippen treten bei Männern ab dem 35. Lebensjahr häufig auf. Diese werden oft als Anzeichen einer Osteoporose übersehen, da diese Männer oft körperlich aktiv sind und die Fraktur bei körperlicher Aktivität erleiden. Ein Beispiel wäre ein Sturz beim Wasserski oder Jetski. Ein schneller Test des Testosteronspiegels der Person nach der Diagnose der Fraktur wird jedoch leicht zeigen, ob diese Person möglicherweise gefährdet ist (70).

Geschichte
Der Zusammenhang zwischen altersbedingter Abnahme der Knochendichte und Frakturrisiko geht mindestens auf Astley Cooper zurück, und der Begriff "Osteoporose" und die Anerkennung ihres pathologischen Erscheinungsbildes werden allgemein dem französischen Pathologen Jean Lobstein zugeschrieben. Der amerikanische Endokrinologe Fuller Albright hat Osteoporose mit dem postmenopausalen Zustand in Verbindung gebracht. Bisphosponate, die die Behandlung der Osteoporose revolutionierten, wurden in den 1960er Jahren entdeckt (71).

Bewusstsein
Es wurden verschiedene Organisationen gegründet, um das Bewusstsein für Osteoporose zu schärfen.

Die 1986 gegründete National Osteoporose Society ist eine britische Wohltätigkeitsorganisation, die sich der Verbesserung der Diagnose, Prävention und Behandlung von Osteoporose widmet.

Die National Osteoporose Foundation (mit Sitz in Washington, DC, USA) versucht Osteoporose und damit verbundene Frakturen zu verhindern, die lebenslange Knochengesundheit zu fördern, das Leben von Osteoporose-Betroffenen zu verbessern und durch Aufklärungs-, Fürsprache- und Öffentlichkeitsprogramme eine Heilung zu finden und Ausbildung und Forschung im Gesundheitswesen (72).

Die International Osteoporosis Foundation (IOF) (mit Sitz in Nyon, Schweiz) fungiert als globale Allianz von Patienten-, Medizin- und Forschungsgesellschaften, Wissenschaftlern, Angehörigen der Gesundheitsberufe und internationalen Unternehmen, die sich mit der Knochengesundheit befassen (73).

Die Orthopaedic Research Society (mit Sitz in Rosemont, IL, USA) ist eine Forschungs- und Berufsentwicklungsgesellschaft, die sich seit vielen Jahren auf die Erforschung, Behandlung und Prävention von Osteoporose konzentriert.

Ziel und Umfang
Ziel ist es, die Wechselwirkung zwischen dem Calcium-Sensing-Rezeptor und den Ranalinsäuren zu verstehen und ein dreidimensionales 3D-Modell des Calcium-Sensing-Rezeptors basierend auf der Kristallstruktur der 2E4U-Kette A mit Hilfe der Methoden der Molekularmechanik und Molekulardynamik zu erstellen Der Anwendungsbereich besteht darin, die Wechselwirkung von Protein, Ligand, dh Calcium-Sensing-Rezeptor, und den Ranalsäuren zu zeigen.

Daher können Raninsäuren Arzneimittel wirksamer als durchlässig machen.

Materialien und Methoden

Software und Server

BLAST sucht nach Sequenz-Alignments mit hoher Bewertung zwischen der Abfragesequenz und Sequenzen in der Datenbank unter Verwendung eines heuristischen Ansatzes, der sich dem Smith-Waterman-Algorithmus annähert. Der erschöpfende Smith-Waterman-Ansatz ist zu langsam, um große genomische Datenbanken wie die GenBank zu durchsuchen. Daher verwendet der BLAST-Algorithmus einen heuristischen Ansatz, der etwas weniger genau ist als Smith-Waterman, aber über 50-mal schneller. Die Geschwindigkeit und die relativ gute Genauigkeit von BLAST sind die wichtigste technische Innovation der BLAST-Programme und wohl der Grund, warum das Tool das beliebteste Suchwerkzeug für die Bioinformatik ist

BLAST ist eigentlich eine Familie von Programmen (die alle in der ausführbaren Datei von blastall enthalten sind). Im Folgenden sind einige der Programme aufgeführt, die meistens nach Wichtigkeit geordnet sind:

a) Nukleotid-Nukleotid-BLAST (blastn): Dieses Programm gibt bei einer DNA-Abfrage die ähnlichsten DNA-Sequenzen aus der DNA-Datenbank zurück, die der Benutzer spezifiziert.

b) Protein-Protein BLAST (blastp): Dieses Programm gibt bei einer Proteinanfrage die ähnlichsten Proteinsequenzen aus der Proteindatenbank zurück, die der Benutzer spezifiziert.

c) Positionsspezifisches iteratives BLAST (PSI-BLAST): Als eines der neueren BLAST-Programme dient dieses Programm zum Auffinden entfernter Verwandter eines Proteins. Zunächst wird eine Liste aller eng verwandten Proteine ​​erstellt. Dann werden diese Proteine ​​zu einem "Profil" kombiniert, das eine Art Durchschnittssequenz ist. Mit diesem Profil wird dann eine Abfrage in der Proteindatenbank durchgeführt und eine größere Gruppe von Proteinen gefunden. Diese größere Gruppe wird verwendet, um ein weiteres Profil zu erstellen, und der Vorgang wird wiederholt. Durch die Einbeziehung verwandter Proteine ​​in die Suche ist PSI-BLAST viel sensitiver bei der Erfassung entfernter evolutionärer Verwandtschaften als das Standardprotein-Protein BLAST.

d) Nukleotid-6-Frame-Translationsprotein (blastx): Dieses Programm vergleicht die konzeptionellen Translationsprodukte aus 6 Frames einer Nukleotid-Abfragesequenz (beide Stränge) mit einer Proteinsequenz-Datenbank.

e) Nukleotid-6-Frame-Translation-Nukleotid-6-Frame-Translation (tblastx): Dieses Programm ist das langsamste der BLAST-Familie. Es übersetzt die abgefragte Nukleotidsequenz in alle sechs möglichen Frames und vergleicht sie mit den Sechs-Frame-Translationen einer Nukleotidsequenz-Datenbank. Der Zweck von tblastx besteht darin, sehr entfernte Beziehungen zwischen Nukleotidsequenzen zu finden.

f) Protein-Nukleotid-6-Frame-Translation (tblastn): Dieses Programm vergleicht eine Proteinabfrage mit den 6-Frame-Translationen einer Nukleotidsequenzdatenbank.

g) Große Anzahl von Abfragesequenzen (Megablast): Beim Vergleich einer großen Anzahl von Eingabesequenzen über die Kommandozeilen-BLAST ist "megablast" viel schneller als die mehrfache Ausführung von BLAST. Es verkettet im Grunde viele Eingabesequenzen, um eine große Sequenz zu bilden, bevor die BLAST-Datenbank durchsucht wird, und analysiert dann die Suchergebnisse nach, um individuelle Ausrichtungen und statistische Werte zu erhalten.

Homologiemodellierung
Alle Methoden zur Homologiemodellierung bestehen aus den folgenden vier Schritten:
(i) Vorlagenauswahl
(ii) Ausrichtung der Zielvorlage
(iii) Modellbau und
(iv) Bewertung.

Diese Schritte können iterativ wiederholt werden, bis eine zufriedenstellende Modellstruktur erreicht ist. Es wurden verschiedene Techniken für den Modellbau entwickelt. Der SWISS-MODEL-Server-Ansatz kann als starre Fragment-Assemblierung kurz skizziert werden.

Vorlagenauswahl
Die SWISS-MODEL Server Vorlagenbibliothek Ex: PDB wird aus der PDB extrahiert. Um einen stabilen und automatisierten Workflow des Servers zu ermöglichen, werden die PDB-Koordinatendateien in einzelne Proteinketten und unzuverlässige Einträge, z.B. theoretische Modelle und Strukturen geringer Qualität, die nur C-Koordinaten bereitstellen, werden entfernt. Zusätzliche Informationen, die für die Vorlagenauswahl nützlich sind, werden gesammelt und dem Dateikopf hinzugefügt, z. wahrscheinliche Quartärstruktur, Qualitätsindikatoren wie empirische Kraftfeldenergie oder ANOLEA mittlere Kraftpotentialwerte. Um Templates für ein gegebenes Protein auszuwählen, werden die Sequenzen der Template-Strukturbibliothek durchsucht. Wenn diese Templates unterschiedliche Regionen der Zielsequenz abdecken, wird der Modellierungsprozess in separate unabhängige Batches aufgeteilt.

Ausrichtung
Bis zu fünf Vorlagenstrukturen pro Batch werden mit einem iterativen Algorithmus der kleinsten Quadrate überlagert. Ein strukturelles Alignment wird nach dem Entfernen inkompatibler Templates erzeugt, d. h. nach dem Weglassen von Strukturen mit hohen C-Effektivwertabweichungen zum ersten Template. Ein lokales paarweises Alignment der Zielsequenz zu den Haupttemplatestrukturen wird berechnet, gefolgt von einem heuristischen Schritt, um das Alignment für Modellierungszwecke zu verbessern. Die Platzierung von Einfügungen und Löschungen wird unter Berücksichtigung des Kontexts der Vorlagenstruktur optimiert. Insbesondere werden isolierte Reste im Alignment („Inseln“) an die Flanken verschoben, um den Schleifenbildungsprozess zu erleichtern.

Modellbau
Um den Kern des Modells zu generieren, werden die Positionen der Rückgratatome der Templatstruktur gemittelt. Dabei werden die Matrizen nach ihrer Sequenzähnlichkeit zur Zielsequenz gewichtet, während deutlich abweichende Atompositionen ausgeschlossen werden. Die Vorlagenkoordinaten können nicht verwendet werden, um Bereiche von Einfügungen oder Löschungen in der Ausrichtung der Zielvorlage zu modellieren. Um diese Teile zu erzeugen, wird unter Verwendung von Constraint Space Programming (CSP) ein Ensemble von Fragmenten konstruiert, die mit den benachbarten Stämmen kompatibel sind. Die beste Schleife wird unter Verwendung eines Bewertungsschemas ausgewählt, das Kraftfeldenergie, sterische Hinderung und günstige Wechselwirkungen wie die Bildung von Wasserstoffbrücken berücksichtigt. Wenn keine geeignete Schleife identifiziert werden kann, werden die flankierenden Reste in das neu aufgebaute Fragment eingeschlossen, um mehr Flexibilität zu ermöglichen. In Fällen, in denen CSP keine zufriedenstellende Lösung ergibt und für Schleifen über 10 Resten wird eine Schleifenbibliothek, die von experimentellen Strukturen abgeleitet ist, durchsucht, um kompatible Schleifenfragmente zu finden.

Modellierung von Seitenketten
Die Rekonstruktion der Modellseitenketten basiert auf den gewichteten Positionen entsprechender Reste in den Templatstrukturen. Ausgehend von konservierten Resten werden die Modellseitenketten durch isosterisches Ersetzen von Seitenketten der Templatstruktur aufgebaut. Mögliche Seitenkettenkonformationen werden aus einer Rückgrat-abhängigen Rotamer-Bibliothek ausgewählt, die sorgfältig unter Berücksichtigung der Qualität der Quellstrukturen konstruiert wurde. Eine Bewertungsfunktion, die günstige Wechselwirkungen (Wasserstoffbrücken, Disulfidbrücken) und ungünstig enge Kontakte bewertet, wird angewendet, um die wahrscheinlichste Konformation auszuwählen.

3D überprüfen
Der Verify3D Structure Evaluation Server ist ein Tool, das bei der Verfeinerung kristallographischer Strukturen helfen soll. Es bietet eine visuelle Analyse der Qualität einer mutmaßlichen Kristallstruktur für ein Protein. Verify3D erwartet, dass diese Kristallstruktur im PDB-Format eingereicht wird. Verify3D funktioniert am besten bei Proteinen mit mindestens 100 Resten.

Ramachandran-Plot
Ein von G.N.Ramachandran entwickeltes Ramachandran-Diagramm ist eine Möglichkeit, Diederwinkel φ gegen ψ von Aminosäureresten in der Proteinstruktur zu visualisieren. Es zeigt die möglichen Konformationen der φ- und -Winkel für ein Polypeptid A-Streudiagramm, das die Anordnung der Rückgrat-φ- und -Torsionswinkel für jeden Rest in einem Protein oder einer Reihe von Proteinen zeigt. Bestimmte Kombinationen von - und -Winkeln werden stark bevorzugt, werden in einer Reihe von Resten berichtet und diese Muster sind leicht zu erkennen.

Glycin hat ein Wasserstoffatom anstelle einer Methylgruppe an der β-Position. Daher ist es am wenigsten eingeschränkt, und dies wird im Ramachandran-Plot für Glycine deutlich, für das die zulässige Fläche erheblich größer ist. Im Gegensatz dazu zeigt der Ramachandran-Plot für Prolin nur eine sehr begrenzte Anzahl möglicher Kombinationen von ψ und φ. Da Bindungslänge und -winkel in den bekannten Proteinstrukturen ziemlich invariant sind, liegt der Schlüssel zur Proteinfaltung in den Torsionswinkeln des Rückgrats. Die Qualität der Strukturen und insbesondere der Statistik der Ramachandran-Plots wurde deutlich verbessert, während die Übereinstimmung mit den experimentellen Einschränkungen der Kompatibilitätswerte über Null beibehalten wurde.

Energieminimierung
Abweichungen in der Proteinstrukturgeometrie, die durch den Modellierungsalgorithmus beim Verbinden starrer Fragmente eingeführt wurden, werden im letzten Modellierungsschritt durch Energieminimierung des steilsten Abstiegs mit dem NAMD/VMD-Molekulardynamik-Simulationspaket regularisiert. Empirische Kraftfelder sind nützlich, um Teile des Modells mit Konformationsfehlern zu erkennen. Methoden der Energieminimierung oder der Molekulardynamik können die Genauigkeit der Modelle im Allgemeinen nicht verbessern und werden in SWISS-MODEL nur zur Regularisierung der Struktur verwendet. Allerdings wurde kürzlich für einige Testfälle über die erfolgreiche Anwendung eingeschränkter Molekulardynamik zur Verbesserung von Homologiemodellen berichtet. Um allgemeinere Regeln für den Eingriff der Molekulardynamik abzuleiten, müssen weitere systematische Experimente durchgeführt werden.

Die vier Modellierungsschritte – Template-Superposition, Target-Template-Alignment, Modellbildung und Energieminimierung – müssen im Programm implementiert werden.

CASTp
Computed Atlas of Surface Topography of Proteins (CASTp) bietet eine Online-Ressource zum Auffinden, Abgrenzen und Messen von konkaven Oberflächenregionen auf dreidimensionalen Strukturen von Proteinen. Dazu gehören Taschen, die sich auf Proteinoberflächen befinden, und Hohlräume, die im Inneren von Proteinen verborgen sind. Die Messung umfasst die Fläche und das Volumen der Tasche oder des Hohlraums durch ein für Lösungsmittel zugängliches Oberflächenmodell (Richards-Oberfläche) und durch ein molekulares Oberflächenmodell (Connolly-Oberfläche), alle analytisch berechnet. CASTp kann verwendet werden, um Oberflächenmerkmale und funktionelle Regionen von Proteinen zu untersuchen. CASTp umfasst eine grafische Benutzeroberfläche, eine flexible interaktive Visualisierung sowie eine On-the-Fly-Berechnung für vom Benutzer hochgeladene Strukturen.

ChemSketch
ACD/ChemSketch ist ein integriertes Softwarepaket von Advanced Chemistry Development Inc. zum Zeichnen chemischer Strukturen, Reaktionen, schematischer Diagramme und zum Entwerfen anderer chemiebezogener Berichte und Präsentationen. Strukturmodus zum Zeichnen chemischer Strukturen und Berechnen ihrer Eigenschaften.

Docking
Docking-Studien sind Computertechniken zur Untersuchung der möglichen Bindungsmodi eines Substrats an einen gegebenen Rezeptor, Enzym oder eine andere Bindungsstelle. Docking-Studien sind für das Studium makromolekularer Strukturen und Wechselwirkungen nahezu unverzichtbar geworden. Der mechanische Modellbau erfordert heldenhafte Geduld und Ausdauer, um eine Struktur zu vervollständigen, die mehrere tausend Atome enthalten kann, während Computergrafiken in Sekunden gebaut und angezeigt werden können. Die makromolekulare Modellierung durch Docking-Studien bietet eine möglichst detaillierte Ansicht der Arzneimittel-Rezeptor-Interaktion und hat einen neuen rationalen Ansatz für das Arzneimitteldesign geschaffen, bei dem die Struktur des Arzneimittels basierend auf seiner Anpassung an die dreidimensionalen Strukturen der Rezeptorstelle und nicht in Analogie zu anderen entworfen wird aktive Strukturen zufälliger Ableitungen.

Methodik
3D-Modellbau
Das ursprüngliche Modell des Calsium Sensing Receptor (CASR) wurde unter Verwendung von Homologiemodellierungsmethoden und der MODELLER-Software erstellt, einem Programm zur vergleichenden Proteinstrukturmodellierung, das räumliche Beschränkungen optimal erfüllt, die aus der Ausrichtung abgeleitet und als Wahrscheinlichkeitsdichtefunktionen (pdfs) für die beschränkten Merkmale ausgedrückt werden . Die pdfs beschränken Cα-Cα-Abstände, Hauptketten-N-O-Abstände, Hauptketten- und Seitenketten-Diederwinkel. Das 3D-Modell eines Proteins wird durch Optimierung des molekularen pdf so erhalten, dass das Modell die Eingabebeschränkungen so wenig wie möglich verletzt. Das molekulare pdf wird als Kombination von pdfs abgeleitet, die individuelle räumliche Merkmale des gesamten Moleküls einschränken.

Das Optimierungsverfahren ist ein Verfahren mit variabler Zielfunktion, das den konjugierten Gradienten-Algorithmus auf Positionen aller Nicht-Wasserstoffatome anwendet. Die Abfragesequenz von Homo sapiens wurde an den Domain Fishing Server casr übermittelt. Die vorhergesagte Domäne wurde durchsucht, um die verwandte Proteinstruktur zu finden, die vom BLAST-Programm (Basic Local Alignment Search Tool) gegen PDB (Protein Databank) als Matrize verwendet werden sollte. Sequenzen, die maximale Identität mit hoher Punktzahl und weniger e-Wert zeigten, wurden ausgerichtet und als Referenzstruktur verwendet, um ein 3D-Modell für den Calsium Sensing Receptor zu erstellen. Die Sequenz des Calsium Sensing Receptors (Q2F3K4) wurde von NCBI erhalten.

Die Koordinaten für die strukturell konservierten Regionen (SCRs) für den Calsium Sensing Receptor wurden von der Matrize unter Verwendung mehrerer Sequenzausrichtungen basierend auf dem Needleman-Wunsch-Algorithmus zugewiesen. Die Struktur mit der am wenigsten modellierenden Zielfunktion, die vom Modellierer erhalten wurde, wurde durch Molekulardynamik- und Äquilibrierungsmethoden unter Verwendung der NAMD 2.5-Software unter Verwendung des CHARMM27-Kraftfelds für Lipide und Proteine ​​zusammen mit dem TIP3P-Modell für Wasser verbessert. Die Energie der Struktur wurde mit 1 00 00 Schritten minimiert. Es wurde ein Cutoff von 12 Å (Schaltfunktion ab 10 Å) für Van-der-Waals-Wechselwirkungen angenommen. In dieser Studie wurden keine periodischen Randbedingungen berücksichtigt. Es wurde ein Integrationszeitschritt von 2 fs verwendet, was die Anwendung eines Algorithmus mit mehreren Zeitschritten ermöglichte, bei dem Wechselwirkungen mit kovalenten Bindungen in jedem Zeitschritt berechnet wurden, nichtgebundene Wechselwirkungen mit kurzer Reichweite alle zwei Zeitschritte und elektrostatische Kräfte mit großer Reichweite wurden alle vier Zeitschritte berechnet.

Die Paarliste der nichtgebundenen Wechselwirkung wurde alle zehn Zeitschritte mit einem Paarlistenabstand von 13.5 neu berechnet. Die nichtgebundenen Wechselwirkungen im Nahbereich wurden als Van-der-Waals- und elektrostatische Wechselwirkungen zwischen Partikeln innerhalb von 12 Å definiert. Für die Van-der-Waals-Wechselwirkungen im Abstand von 10 wurde eine Glättungsfunktion verwendet. CHARMM27 [Kraftfeldparameter wurden in allen Simulationen dieser Studie verwendet. Das äquilibrierte System wurde für 1 ps mit einer 500 kcal/mol/Å2 Zurückhaltung auf dem Proteinrückgrat unter 1 atm konstantem Druck und 310 K konstanter Temperatur (NPT) simuliert und der Langevin-Dämpfungskoeffizient wurde auf 5 ps eingestellt, sofern nicht anders angegeben. Schließlich wurde die Struktur mit der geringsten Energie mit niedriger RMSD (Root Mean Square Deviation) für weitere Studien verwendet. In diesem Schritt wurde die Qualität des Ausgangsmodells verbessert. Die erhaltene endgültige Struktur wurde durch Ramachandrans Karte mit PROCHECK (Programme zur Überprüfung der Stereochemischen Qualität von Proteinstrukturen) und das Umgebungsprofil mit ERRAT-Graph (Structure Evaluation Server) analysiert. Dieses Modell wurde zur Identifizierung des aktiven Zentrums und zum Andocken des Substrats an das Enzym verwendet.

Identifizierung der aktiven Site
Die aktive Site des Calsium Sensing Receptor wurde mithilfe des CASTp-Servers identifiziert. Ein neues Programm, CASTp, zum automatischen Lokalisieren und Messen von Proteintaschen und -hohlräumen, basiert auf präzisen computergestützten Geometriemethoden, einschließlich Alpha-Form und diskreter Strömungstheorie. CASTp identifiziert und vermisst Taschen und Taschenmündungen sowie Hohlräume. Das Programm spezifiziert die Atome, die Taschen, Taschenöffnungen und vergrabene Hohlräume auskleiden, das Volumen und die Fläche von Taschen und Hohlräumen und die Fläche und den Umfang von Mündungsöffnungen.

Docking-Methode
Das Andocken wurde mit der Software GOLD (Genetic Optimization of Ligand Docking) durchgeführt, die auf einem genetischen Algorithmus (GA) basiert. Dieses Verfahren ermöglicht eine teilweise Flexibilität des Proteins und volle Flexibilität des Liganden. Die Verbindungen werden an das aktive Zentrum der CASR angedockt. Die Wechselwirkung dieser Verbindungen mit den Resten des aktiven Zentrums wird mit molekularmechanischen Rechnungen gründlich untersucht. Die für die GA verwendeten Parameter waren Populationsgröße (100), Selektionsdruck (1,1), Anzahl der Operationen (10.000), Anzahl der Inseln (1) und Nischengröße (2). Operatorparameter für Crossover, Mutation und Migration wurden auf 100, 100 bzw. 10 gesetzt. Es wurden Standard-Cutoff-Werte von 3,0 A° (dH-X) für Wasserstoffbrücken und 6,0 ​​A° für Vanderwaals verwendet. Während des Andockens wurde die Standardgeschwindigkeit des Algorithmus ausgewählt und die Ligandenbindungsstelle in der Alpha-Glucosidase wurde innerhalb eines Radius von 10 A° mit dem Schwerpunkt als CE-Atom von PHE220 definiert. Die Anzahl der Posen für jeden Inhibitor wurde auf 100 gesetzt, und eine vorzeitige Beendigung war erlaubt, wenn die obersten drei gebundenen Konformationen eines Liganden innerhalb von 1,5 A° RMSD lagen. Nach dem Andocken wurden die individuellen Bindungsposen jedes Liganden beobachtet und ihre Wechselwirkungen mit dem Protein untersucht. Die beste und energetisch günstigste Konformation jedes Liganden wurde ausgewählt.

Gold Score Fitnessfunktion:
Gold Score führt eine kraftfeldbasierte Bewertungsfunktion aus und besteht aus vier Komponenten: 1. Protein-Ligand-Wasserstoffbrücken-Energie (externe H-Brücke) 2. Protein-Ligand-Vander-Waals-Energie (externes vdw) 3. Ligand interne Vander-Waals-Energie (internes vdw) 4. Intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungsenergie des Liganden (interne H-Bindung). Der externe vdw-Score wird bei der Berechnung des Gesamt-Fitness-Scores mit dem Faktor 1,375 multipliziert. Dies ist eine empirische Korrektur, um den hydrophoben Protein-Ligand-Kontakt zu fördern. Die Fitnessfunktion wurde für die Vorhersage von Ligandenbindungspositionen optimiert.

GoldScore = S (hb_ext) + S (vdw_ext) + S (hb_int) + S (vdw_int)
Dabei ist S (hb_ext) der Protein-Ligand-Wasserstoffbrücken-Score, S (vdw_ext) ist der Protein-Ligand-van-der-Waals-Score, S (hb_int) ist der Score der intramolekularen Wasserstoffbrückenbindung im Liganden und S (vdw_int) ist der Score aus intramolekularer Spannung im Liganden.

Resultate und Diskussionen
Homologiemodellierung des CASR-Proteins (Q2F3K4)
Ein hohes Maß an Sequenzidentität sollte eine genauere Ausrichtung zwischen der Zielsequenz und der Matrizenstruktur garantieren. In den Ergebnissen der BLAST-Suche gegen PDB weist nur ein Referenzprotein 2E4Uchin A ein hohes Maß an Sequenzidentität auf und die Identität des Referenzproteins mit dem CASR-Protein beträgt 31%. Strukturell konservierte Regionen (SCRs) für das Modell und die Matrize wurden durch Überlagerung der beiden Strukturen und multiples Sequenz-Alignment bestimmt.

Abb. 1: Blast-Ergebnis mit einem ähnlichen Template mit 31 % Identität mit CASR.

Die stabile Struktur des erhaltenen 2E4Uchin A-Proteins ist in Abb. 2 dargestellt.

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In der folgenden Studie haben wir 2E4Uchin A als Referenzstruktur für die Modellierung der Q2F3K4-Domäne gewählt. Koordinaten vom Referenzprotein (2E4Uchin A) zu den SCRs, strukturell variablen Regionen (SVRs), N-Termini und C-Termini wurden der Zielsequenz basierend auf der Erfüllung räumlicher Beschränkungen zugeordnet.

Abb. 3: Ausrichtung von CASR mit Schablone 2E4Uchin A.

Im Modellierer erhalten wir eine 20 PDB, aus der wir die geringste Energie auswählen. Die Energieeinheit wird in Kilojoule angegeben. Alle Seitenketten des Modellproteins wurden durch Rotamere gesetzt. Die endgültige stabile Struktur des erhaltenen Calcium-Sensing-Rezeptor-Proteins ist in Abb. 4 gezeigt.

Abb 4: 3D-Struktur von CASR generiert von Modeller9V8

Mit Hilfe von SPDBV ist es offensichtlich, dass das Protein des Calcium-Sensing-Rezeptors 10 Helices und 8 Blätter aufweist und in Abb. 6 gezeigt ist.

Abb. 6: Protein mit Helices und Sheets

Die Struktur mit der geringsten Energie bei niedriger RMSD (Root Mean Square Deviation), die durch die NAMD erhalten wurde, befindet sich im Wassermolekül (TIP3).

Abb. 7: CASR mit Wassermolekül.

RMSD-Diagramm von CASR nach Energieminimierung.

Die endgültige Struktur wurde weiter durch ein 3D-Diagramm überprüft und die Ergebnisse sind in 8 gezeigt. Die Gesamtbewertung zeigt eine akzeptable Proteinumgebung an.

Abbildung 8: Die durch 3D-Profile verifizierten Ergebnisse des Gesamtqualitäts-Scores des Calsium Sensing Receptor-Modells zeigen, dass Rückstände angemessen gefaltet sind.

Validierung von Proteinen
Nach der Verfeinerung erfolgte die Validierung des Modells mit Ramachandran-Plot-Berechnungen, die mit dem PROCHECK-Programm berechnet wurden. Die π- und -Verteilungen der Ramachandran-Plots von Nicht-Glycin-, Nicht-Prolin-Resten sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Insgesamt waren 70,6% der Reste des Calcium-Sensing-Rezeptors in bevorzugten und erlaubten Regionen. Der PROCHECK G-Faktor des Calcium Sensing Receptor (Q2F3K4) und das Verify3D-Umgebungsprofil waren insgesamt gut.

Abbildung 9: Ramachandran-Diagramm

Überlagerung von 2E4Uchain A mit Calcium-Sensing-Rezeptor-Protein
Die strukturelle Überlagerung von C-Spur von Template und Signaltransducer und Aktivator der Transkription 4 ist in Abbildung gezeigt. Die gewichtete mittlere quadratische Abweichung der C α -Spur zwischen der Vorlage und den endgültigen verfeinerten Modellen 1,29Ao. Dieses letzte verfeinerte Modell wurde zur Identifizierung des aktiven Zentrums und zum Andocken des Substrats an den Calcium-Sensing-Rezeptor des Proteins verwendet.

Abb. 10: Überlagerung von CASR und 2E4Uchin A.

Identifizierung des aktiven Zentrums des Proteins des Calcium-Sensing-Rezeptors
Nachdem das endgültige Modell gebaut war, wurden die möglichen Bindungsstellen des Calcium-Sensing-Rezeptors basierend auf dem strukturellen Vergleich von Template und Modellbau sowie mit CASTp-Server gesucht und in Abbildung 5 gezeigt. Da Calcium Sensing-Rezeptor und 2E4Uchin A gut konserviert in Sequenz und Struktur sollte ihre biologische Funktion identisch sein. In der Tat aus dem Struktur-Struktur-Vergleich des Templats, das endgültige verfeinerte Modell des Calcium-Sensing-Rezeptor-Proteins mit dem SPDBV-Programm und wurde in Abbildung 3 gezeigt. Es wurde festgestellt, dass Sekundärstrukturen hochkonserviert sind und die Reste TYR3, ALA4, ILE23, SER80, GLN81, TYR82, GLY109, PRO110, ASP111, GLU113, ALA131, GLU133, ALA134, TRP135, ALA136, SER137, SER138, SER139, LEU140, ILE141, ALA142, MET143, PRO144, GLN1454, PHE147, VAL150, GLY151, THR153, GLY155, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, VAL173, PRO175, SERHE178, PRO175, PHE178, ALA184, GLU186, PHE187, TRP188, GLU189, GLU190, THR191, PHE192, ASN193, VAL206, ASP207, THR208, PHE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, SER216, GLY217, ASP218, PHE220, SER, 221, LEU THR281, CYS285, ALA286, ASP287, ILE288.

Abbildung 11: aktives Zentrum von CASR.

Die Liganden (Inhibitor)-Moleküle, die für Docking-Studien verwendet werden
Durch Modifikation von Ligandenmolekülen werden 15 Inhibitoren entwickelt, die im Folgenden aufgelistet sind:

1. Struktur von Strontiumranelat

5-[Bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophen-2-carbonsäure Strontium

Docking-Ergebnis von Strontium Ranelat

2. Struktur des Strontiumranelat-Derivats 1

Strontium5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophen-2-carbonsäurehydrat

Docking-Ergebnis des Strontium-Ranelat-Derivats 1

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Datei mit einer Auflistung der Fitness des bestplatzierten Individuums für jeden an GOLD angedockten Liganden.

Mol Nein Fitness S(hb_ext) S(vdw_ext) S(hb_int) S(int)

1 32.38 12.98 21.65 0.00 -10.36

2 40.20 23.69 21.47 0.00 -13.01

3 39.42 11.80 29.35 0.00 -12.74

4 37.26 20.40 21.50 0.00 -12.70

5 46.68 26.00 21.66 0.00 -9.10

6 47.49 25.74 23.56 0.00 -10.65

7 44.65 25.00 22.70 0.00 -11.57

8 36.14 14.10 24.85 0.00 -12.13

9 33.66 13.35 24.21 0.00 -12.98

10 35.55 13.07 24.20 0.00 -10.80

11 46.36 26.00 23.03 0.00 -11.31

12 29.36 7.62 21.47 0.00 -7.77

13 43.26 25.88 20.70 0.00 -11.09

14 40.98 26.00 19.93 0.00 -12.43

15 45.84 25.03 23.57 0.00 -11.59

Die chemischen Eigenschaften dieser Strukturen sind wie folgt tabellarisch aufgeführt:

Formelgewicht

Molare Brechkraftcm 3

Brechungsindex

Dichteg/cm 3

Polarisierbarkeit

72.34±0.4cm3

1,695 ± 0,03 g/cm3

1,81 ± 0,1 g/cm3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm3

1,695 ± 0,03 g/cm3

1,81 ± 0,1 g/cm3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm3

1,695 ± 0,03 g/cm3

1,81 ± 0,1 g/cm3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm3

1,695 ± 0,03 g/cm3

1,81 ± 0,1 g/cm3

28.68±0.510 24 cm 3

70.69±0.4cm3

1,649 ± 0,03 g/cm3

1,61±0,1g/cm3

28.02±0.510 24 cm 3

86.85±0.4cm3

1,574 ± 0,03 g/cm3

1,46±0,1g/cm3

34.43±0.510 24 cm 3

Andocken von Inhibitoren an das aktive Zentrum des Calsium Sensing Receptor
Das Andocken der Inhibitoren an den Calsium Sensing Receptor erfolgte unter Verwendung von GOLD 3.0.1, das auf einem genetischen Algorithmus basiert. Dieses Programm erzeugt ein Ensemble verschiedener Starrkörperorientierungen (Posen) für jedes Verbindungskonformer innerhalb der Bindungstasche und führt dann jedes Molekül gegen ein negatives Bild der Bindungsstelle. Posen, die mit dieser „Bump Map“ kollidieren, werden eliminiert. Posen, die den Bump-Test überleben, werden dann bewertet und mit einer Gaußschen Formfunktion bewertet. Wir haben die Bindungstasche anhand der ligandenfreien Proteinstruktur und einer Box, die die Bindungsstelle umschließt, definiert. Diese Box wurde definiert, indem die Größe eines cokristallisierten Liganden um 4 verlängert wurde. Diese Dimension wurde hier als angemessen erachtet, damit beispielsweise Verbindungen, die größer als die cokristallisierten sind, in die Bindungsstelle passen. Eine einzigartige Pose für jede der am besten bewerteten Verbindungen wurde für die nachfolgenden Schritte gespeichert. Die zum Andocken verwendeten Verbindungen wurden mit SILVER in 3D konvertiert. Zu diesem Set wurde das dem modellierten Protein entsprechende Substrat hinzugefügt.

Abschluss
In dieser Arbeit haben wir mit der MODELLER-Software ein 3D-Modell von CASR-Protein konstruiert und nach Energieminimierung ein verfeinertes Modell erhalten. Das endgültig verfeinerte Modell wurde von ERRAT und dem PROCHECK-Programm weiter bewertet, und die Ergebnisse zeigen, dass dieses Modell zuverlässig ist. Die stabile Struktur des CASR-Proteins wird außerdem zum Andocken mit modifizierten Ligandenmolekülen genutzt. Docking-Ergebnisse zeigen, dass konservierte Aminosäurereste des Calsium Sensing Receptor main eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung einer funktionellen Konformation spielen und direkt an der Donor-Substrat-Bindung beteiligt sind.Die Interaktion zwischen der Domäne und den in dieser Studie vorgeschlagenen Inhibitoren ist nützlich, um den potenziellen Mechanismus der Domäne und der Inhibitorbindung zu verstehen. Wasserstoffbrücken spielen bekanntlich eine wichtige Rolle für die Struktur und Funktion biologischer Moleküle. In dieser Studie wurde festgestellt, dass TYR3, ALA4, ILE23, SER80, GLN81, TYR82, GLY109, PRO110, ASP111, GLU113, ALA131, GLU133, ALA134, TRP135, ALA136, SER137, SER138, SER139, LEU140, ILE141, ALA142, MET143, PRO144, GLN1454, PHE147, VAL150, GLY151, THR153, GLY155, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, VAL173, PRO175, SER178, ASN181, PHELU, 186 PHE187, TRP188, GLU189, GLU190, THR191, PHE192, ASN193, VAL206, ASP207, THR208, PHE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, SER216, GLY217, ASP218, PHE220, SER221, LEU2HR, PHE280, T ALA286, ASP287, ILE288 sind wichtig für eine starke Wasserstoffbrückenbindung mit den Inhibitoren. Nach unserem besten Wissen sind VAL1,SER18,SER2,GLU241 in dieser Domäne konserviert und können für die strukturelle Integrität oder die Aufrechterhaltung der Hydrophobie der Inhibitor-Bindungstasche wichtig sein. Das Molekül StrontiumRanelate Derivative5 zeigte die besten Docking-Ergebnisse mit dem Zielprotein.

Verweise
1. Brian K Alldredge Koda-Kimble, Mary Anne Young, Lloyd Y. Wayne und Kradjan B. Joseph Guglielmo (2009). Angewandte Therapeutika: die klinische Anwendung von Arzneimitteln. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. S. 101–3.
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Erklärung
Der Autor erklärt hiermit, dass die in dieser Dissertation präsentierte Arbeit ursprünglich von ihm unter der Aufsicht und Gesamtleitung von D. JAYASIMHA RAYALU, Managing Director, Akshaya Biological Corporation, Himayath Nagar, Hyderabad, durchgeführt wurde.


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